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全氟化合物是一类人工合成的全氟取代有机物，具有不可燃性、稳定性和不可挥发性，在工业生产和日常商品中有广泛应用。同时，全氟化合物因其持久性和稳定性而在环境、野生动物和人体内积累，尤其是血液、乳汁、羊水等人体样品中都检测出了全氟化合物。因此全氟化合物的人体健康效应受到了流行病学和毒理学研究的广泛关注。 全氟辛磺酸和全氟辛酸是典型的全氟化合物，是蓄积于人体的最主要的全氟化合物。流行病学研究表明，这两种化合物的人体半衰期长达数年，能够导致脂肪代谢紊乱和肥胖征的发生，同时对骨骼健康也有所影响。而一些毒理学研究也证实全氟化合物通过激活成脂分化重要转录因子PPARγ，从而在体外及体内水平上促进脂肪细胞的形成。 随着人们认识到全氟辛磺酸和全氟辛酸的毒性，它们的短链同系物和替代物转而成为大量生产并广泛使用的新对象。流行病学研究发现短链同系物在人体中的水平有显著上升，毒理学实验则发现短链同系物仍可能导致明显的毒性效应。 由此，我们以人源间充质干细胞作为实验模型，探究全氟化合物的健康效应。间充质干细胞是广泛存在于人体器官和组织中的成体干细胞，蓄积在人体内的全氟化合物可能对间充质干细胞产生潜在的毒性;间充质干细胞在体内进行成脂分化时，决定性因素之一是转录因子PPARγ的激活;由于已有研究证实，全氟化合物能够对该过程产生干扰，因此间充质干细胞成脂分化模型适用于研究全氟化合物的促成脂作用;此外间充质干细胞成骨分化模型则可以用于探讨全氟化合物是否干扰骨骼发育和骨细胞健康。间充质干细胞在体外可以维持多代，其分化过程也相对比较缓慢，因此可以用于污染物长期健康效应的研究。 本论文研究内容主要包含以下四个部分: 1.全氟化合物急性毒性检测。这部分实验关注高剂量下的急性细胞毒性，以获得基础的急性数据。高剂量全氟化合物的暴露导致细胞活力下降，后续实验表明这有可能是因为污染物暴露促使细胞产生过量的活性氧，细胞内游离钙离子水平持续升高，线粒体膜电位下降，细胞内抗氧化能力逐渐耗竭，从而细胞死亡。 2.全氟化合物低剂量亚慢性毒性检测。这部分实验关注人体内全氟化合物的剂量对细胞的潜在影响。低剂量全氟化合物的暴露对细胞活力没有显著干扰，但后续实验发现非细胞毒性剂量的全氟化合物下调间充质干细胞必要表面标志分子CD90的表达，从而损害间充质干细胞的自我更新能力。 3.全氟化合物对间充质干细胞成脂分化的影响。这部分实验关注全氟化合物暴露是否促进间充质干细胞的成脂分化。结果显示，PFOS、PFOA和其短链同系物均能够在不同程度上促进脂肪细胞的形成，而PPARγ的激活可能是全氟化合物促进成脂发生的分子机制。 4.全氟化合物对间充质干细胞成骨分化的影响。这部分实验关注全氟化合物暴露是否促进间充质干细胞的成骨分化。结果显示，PFOA对成骨分化过程产生了一定干扰而其他全氟化合物作用不明显。 综上所述，本研究为研究全氟化合物人体健康效应提供了重要的实验依据，证实了低剂量下全氟化合物的长期暴露能够减弱间充质干细胞细胞的自我更新能力，全氟化合物促进间充质干细胞成脂分化，而PFOA有可能干扰正常的骨骼发育。