【摘 要】
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自噬是真核细胞中一种非常保守、溶酶体介导的降解胞质内组分的途径。自噬在维持细胞内物质与能量的平衡过程中发挥重要作用:自噬可以降解胞质内聚集的蛋白以及损伤的细胞器
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自噬是真核细胞中一种非常保守、溶酶体介导的降解胞质内组分的途径。自噬在维持细胞内物质与能量的平衡过程中发挥重要作用:自噬可以降解胞质内聚集的蛋白以及损伤的细胞器等来控制胞质内物质的平衡;与此同时，降解产物又为胞内能量代谢提供中间物质，从而促进细胞能量稳态的维持。自噬功能的异常与很多人类疾病:如神经退行性疾病、癌症、代谢功能紊乱以及一些免疫系统疾病等密切相关。自噬的调控受到越来越多的关注，研究自噬的调控将为相关疾病治疗提供潜在靶点。 近年来自噬调控的研究主要集中在胞质内一些激酶如mTOR、AMPK介导的快速的翻译后修饰调控，而细胞核内转录因子对自噬的调控研究尚为缺乏。目前自噬在多种成体细胞中发挥的作用研究较为清晰，但在干细胞中自噬的作用与调控知之甚少。干细胞具有自我更新以及多向分化潜能，自噬是否在干细胞这种特性的维持中发挥作用？自噬在干细胞中又是如何受转录调控的？ 本研究利用多能干细胞作为平台，探究了多能干细胞中自噬水平以及转录因子对干细胞中自噬的调控。研究发现相比于成体细胞，多能干细胞中具有更高的自噬相关转录因子表达水平。敲降这些转录因子都显著降低了重编程的效率。进一步对自噬体形成相关基因(ATGs)检测的结果表明多能干细胞中大多ATGs都具有更高的表达水平。通过基因敲除降、过表达以及基因敲除胚胎干细胞系的建立等手段，证实转录因子FOXO3在维持干细胞中高的自噬基因表达水平中发挥了重要作用。另外，发现相比于野生型的胚胎干细胞系，转录因子FOXO3敲除的ES细胞系在多能性以及自我更新能力方面表现出了明显的下降。此研究揭示了干细胞中转录因子FOXO3通过调控自噬基因的表达来调控自噬，为药物调控自噬提供潜在的信号通路靶点，同时此研究将为自噬在干细胞自我更新以及定向分化过程中的作用提供一些线索。
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