【摘 要】
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药物的水溶性是决定其溶出度的关键因素。目前,越来越多的候选药物表现出低水溶性,严重限制了这些药物在临床上的进一步应用。纳米技术和共无定形均为可以有效提高药物溶解度的前沿技术。本课题创新性的将两者相结合构建共无定形纳米体系,研究利用此体系提高药物溶解度。本课题制备了姜黄素-青蒿素共无定形纳米体系和槲皮素-赖氨酸共无定形纳米体系,研究药物以不同摩尔比制备的共无定形在颗粒结构形态、分子间作用形式、晶型、
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药物的水溶性是决定其溶出度的关键因素。目前,越来越多的候选药物表现出低水溶性,严重限制了这些药物在临床上的进一步应用。纳米技术和共无定形均为可以有效提高药物溶解度的前沿技术。本课题创新性的将两者相结合构建共无定形纳米体系,研究利用此体系提高药物溶解度。本课题制备了姜黄素-青蒿素共无定形纳米体系和槲皮素-赖氨酸共无定形纳米体系,研究药物以不同摩尔比制备的共无定形在颗粒结构形态、分子间作用形式、晶型、稳定性、溶出、抗氧化等方面的性质和机理。研究共无定形在纳米化过程中粒径减小规律、结晶度变化、固化干燥过程等,构建稳定的纳米体系。对药物纳米化过程用到的湿法研磨技术和高压均质技术分别进行工艺参数优化以获得最优的制备工艺。实验证实姜黄素-青蒿素共无定形体系中相互作用力-氢键的存在,其摩尔比等参数影响晶态的转变,能稳定保存6个月且能保留强抗氧化性。姜黄素-青蒿素共无定形疏松多孔的结构可使其在湿法研磨过程中粒径在短时间内达到400 nm以下。响应面Box-Behnken方法确定了研磨过程中三种主要影响因素对粒径减小的影响强弱关系:药物浓度＞研磨时间＞稳定剂浓度,较高的药物浓度会增加研磨过程的阻力,稳定剂浓度会影响溶液的粘度,药物颗粒的粒径随研磨时间的增加趋于极值,继续增加时间不会显著降低。冷冻干燥的共无定形纳米体系保存3个月仍能保持无定形且有较高溶出度。在湿法研磨中粒径减小的同时能够保持低结晶度,构建的姜黄素-青蒿素共无定形纳米体系的溶出（60 min）与姜黄素原料药相比增加了9倍,与共无定形相比也显著提升。另外,对槲皮素-赖氨酸共无定形体系的研究也证实此组合中分子间相互作用力的存在,最佳摩尔比（1:1）能够实现3个月稳定性（无定形）且抗氧化效果较好。高压均质过程中发现槲皮素-赖氨酸共无定形破碎的块状结构在均质化过程中粒径快速降低实现纳米化。响应面模型分析确定压力、循环次数对最终的极限粒径影响较为显著。增加的压力意味着更高的能量输入,有助于药物颗粒的相互碰撞破碎;药物在循环过程中颗粒破碎达到极限后粒径不会继续减小。固化后的共无定形纳米体系3个月后仍保持无定形和高溶出度。共无定形纳米体系中纳米粒径和无定形的共同作用使槲皮素-赖氨酸共无定形纳米体系的溶出表现较槲皮素原料药相比大幅提升。通过对两组模型药物的研究发现共无定形体系中药物的形态结构的显著性变化与制备方法的选择有关。共无定形体系中各组分均显示出药物晶型的无定形化并且组分之间存在分子间相互作用力（氢键）。两种药物以摩尔比1:1构建的共无定形体系,显示出较高的物理化学稳定性,采用优化后的纳米过程和固化过程能够制备稳定的高溶出表现的共无定形纳米体系。将共无定形纳米药物制备成片剂,用正交实验对处方的辅料进行优化,对比了药物压片前后的溶出度差异。实验证实片剂中添加的辅料会影响纳米药物的溶出速率,但不影响药物最终溶出。姜黄素-青蒿素共无定形纳米药物的片剂的溶出与其纳米混悬液相当,溶出显著高于姜黄素原料药片剂,也高于共无定形片剂,表明片剂制备的可行性及其较高的溶出表现。
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