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肺癌是目前全球发病率和死亡率最高的癌症,2018年全球癌症统计数据显示,全球大约有1810万新发癌症患者和960万因癌症死亡患者,其中新发肺癌约210万例（约占11.6%）,因肺癌死亡患者约177万例（约占18.4%）。我国的肺癌发病率（约17.1%）和死亡率（约21.7%）在全部肿瘤之首。肺癌的高发病率和死亡率给人民健康带来了严重的家庭和经济负担,研究肺癌发病的危险因素并进行针对性预防从而降低肺癌的发病率显得尤为重要。肺癌发病的危险因素可分为遗传因素和环境因素两方面。随着全基因组关联性研究（Genome-wide association study,GWAS）的不断深入,人们最早在欧美人群中发现染色体5p15.33,6p21.3和15q25这些区域是肺癌的高度遗传易感区域。环境因素方面,由于人类生活过程中,室内活动占据大多数时间,因此研究室内空气污染对人体健康的影响至关重要。由室内燃烧固体生物质燃料或者烹调油烟产生的室内空气污染的主要成分主要包括多环芳烃类物质（Polycyclic aromatic hydrocarbon,PAHs）、空气颗粒物（Particulate Matter,PM）以及二氧化氮（Nitrogen dioxide,NO2）等,研究表明这些污染物均能影响肺癌的发生发展。同时,多个流行病学研究也证实了室内烹调油烟污染和室内固体燃料燃烧产生的空气污染与肺癌发生显著相关,但是这些研究大多为病例-对照研究。目前有关室内空气污染相关暴露因素与基因多态性交互/联合作用的研究较少,尤其缺乏关于烹饪时长和基因多态性联合作用对肺癌发生影响的队列研究。因此本研究以东风-同济队列为依托,将2013年进入该队列的38295例研究对象为基线,以面对面问卷调查方式获取基线烹饪相关数据、人口统计学资料以及生活方式等,由专业人员对研究对象进行人体测量学指标（身高、体重等）的测定,并通过医疗保险记录和死亡记录对新发肺癌进行确诊。对其中5178例研究对象采用Illumina公司Infinium OmniZhongHua-8芯片进行了全基因组单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）分型。本论文旨在探讨东风-同济队列人群每日烹饪时长及其与基因多态性的联合作用对肺癌发生的影响。本研究共分为以下两个部分:第一部分每日烹饪时长与肺癌发生风险的前瞻性队列研究目的:人类生活过程中,室内活动占据大多数时间,因此研究室内空气污染对人体健康的影响至关重要。已有流行病学研究证明室内烹调油烟污染和室内固体燃料燃烧产生的室内空气污染与肺癌发生显著相关,但多数为病例-对照研究。每日烹饪时间越长,暴露于室内烹调油烟污染或室内固体燃料燃烧产生的空气污染时间越长,因此每日烹饪时长可以侧面反映烹饪相关室内空气污染暴露的水平。此部分研究以东风-同济队列人群为基础,探讨该人群每日烹饪时长与肺癌发生风险的关联性。方法:东风-同济队列2013年共招募38295名东风汽车厂的退休员工,排除（1）基线已确诊癌症的人（2194人）,（2）烹饪相关变量存在异常值的人（96人）,（3）烹饪时长信息缺失的人群（448人）,（4）随访至2016年12月31日除新发肺癌外其他的新发癌症（1689人）,剩余33868人作为本部分的研究对象。我们采用面对面问卷调查的方式收集基线研究对象的人口学特征,如性别、年龄、婚姻状况以及教育水平等;生活方式如规律性身体锻炼情况、吸烟和饮酒情况、良性肺部疾病史、肿瘤家族史以及每日家务时长等;烹饪相关的变量主要有每日烹饪时长和人均居住面积以及居住楼层等。研究人群分为不做饭组（每日烹饪时长为0）和做饭组,后者根据每日烹饪时长又分为≤1小时/天（h/day）、1-2 h/day和>2h/day组。该人群的体重和身高等人体测量学数据由专业人员测量,体质指数（Body Mass Index,BMI）等于体重（kg）除以身高（m）的平方。根据研究对象的住院病历信息和医疗保险记录核实诊断东风-同济队列中的新发肺癌,截至2016年底共新发肺癌261例。采用多元Cox比例风险回归模型,纳入性别（男、女）、年龄（连续性变量）、婚姻状况（未婚/单身/离婚/丧偶/其他,已婚）、教育水平（高中及以上、初中、小学）、规律性身体锻炼情况（是、否）、BMI（<24 kg/m2、≥24 kg/m2）、吸烟情况（曾经吸烟、从不吸烟）、饮酒情况（曾经饮酒、从不饮酒）、良性肺部疾病史（是、否）、肿瘤家族史（是、否）、每日做家务的时长（≤1 h/day、1-2 h/day、>2h/day）、人均居住面积[按照≤25.68 m2、(25.68,33.50]m2、(33.50,40.50]m2、>40.50 m2分为4组]、居住楼层（连续性变量,平房定义为1）以及职业史[工人、管理和其他（如附属学院、医院等）]等协变量,评估每日烹饪时长对肺癌发生风险的影响,并计算其风险比（hazard ratio,HR）和95%置信区间（95%confident interval,95%CI）。结果:研究发现,总人群中,每日烹饪时长>2 h/day的肺癌发生风险是不做饭（每日烹饪时长为0）的2.05倍[HR（95%CI）=2.05（1.20,3.53）,Ptrend=0.011]。按照吸烟和饮酒状态将研究人群分层分析后发现,与不做饭组人群相比,每日烹饪时长>2 h/day对肺癌发生风险的影响在从不吸烟者和从不饮酒者人群中危险效应尤为显著[HR（95%CI）分别为3.15（1.28,7.77）和3.36（1.57,7.19）,Ptrend分别为0.002和0.003],而在曾经吸烟和曾经饮酒的人群中,没有发现每日烹饪时长和肺癌发生风险的关联性。将人群同时按照吸烟和饮酒状态交叉分组后分析发现,在既不吸烟又不饮酒的人群中,每日烹饪时长>2h/day的肺癌发生风险是不做饭人群的3.54倍[HR（95%CI）=3.54（1.33,9.43）,Ptrend=0.005],危险效应最高。结论:随着每日烹饪时长的增加,肺癌的发生风险显著升高,并且在每日烹饪时长>2 h/day的从不吸烟者和从不饮酒者中风险提高最为显著。本研究为烹饪相关室内空气污染暴露与肺癌发生风险的关联性增加了新的人群队列研究证据,并且提供了一个新的烹饪相关暴露评价指标—每日烹饪时长。第二部分每日烹饪时长和基因多态性联合作用对肺癌发生风险的影响目的:目前已有多个全基因组关联性研究报道了肺癌相关的SNPs位点,如位于染色体5p15.33 TERT基因上的rs2736100和rs2853677,位于染色体6p21.3上HLA-DRB9基因的rs2395185位点等。然而很少有研究关注于基因多态性与室内空气污染相关指标的联合作用对肺癌发生风险的影响。本研究第一部分的研究结果发现在东风-同济队列中,每日烹饪时长>2h/day能显著提高肺癌的发生风险。基于该结果,本部分研究计划在东风-同济队列中评估肺癌相关SNPs位点与肺癌发生风险的关联性,并探索SNPs位点与每日烹饪时长的联合作用对肺癌发生风险的影响。方法:以第一部分纳入的33868名研究对象为基础,其中5178人（含209例新发肺癌和4969名对照）采用Illumina全基因组芯片Infinium Omni Zhong Hua-8进行基因分型,我们将该部分人群定义为子队列研究人群。选取GWAS Catalog（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）中报道的与肺癌相关的123个SNPs(P<5×10-8),从中选取在本研究人群中有基因分型数据、最小等位基因频率（minor allele frequency,MAF）>0.1且哈迪温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium,HWE）P>0.05的15个SNPs位点进行后续分析。我们采用多元Cox比例风险回归模型,校正性别、年龄、婚姻状况、教育水平、规律性身体锻炼情况、BMI、吸烟情况、饮酒情况、良性肺部疾病史以及肿瘤家族史后,评估入选的15个SNPs与肺癌发生风险的关联性;并选取显性遗传模型下对肺癌发生风险有显著影响的SNPs位点,探索其与每日烹饪时长的联合作用对肺癌发生风险的影响。结果:本部分入选的15个GWAS报道的肺癌相关SNP位点分别为:rs10937405（3q28,TP63）、rs2736100（5p15.33,TERT）、rs2853677（5p15.33,TERT）、rs4975616（5p15.33,CLPTM1L）、rs31489（5p15.33,CLPTM1L）、rs380286（5p15.33,CLPTM1L）、rs3999544（6p22.2,HIST1H4H）、rs149949（6p22.1,OR2B7P）、rs2395185（6p21.32,HLA-DRB9）、rs3817963（6p21.32,BTNL2）、rs1056562（11q23.3,MPZL2）、rs12296850（12q23.1,NR1H4）、rs3813565（15q25.1,CHRNB4）、rs8040868（15q25.1,CHRNA3）和rs7216064（17q24.2,BPTF）。采用加性遗传模型和显性遗传模型探索子队列总人群中入选的15个SNPs位点对肺癌发生的影响,我们发现rs3999544（6p22.2,HIST1H4H）TT基因型携带者的肺癌发生风险是rs3999544 CC基因型携带者的2.81倍[HR（95%CI）=2.81（1.15,6.86）],但是在显性模型中,未发现rs3999544CT+TT基因型对肺癌发生的显著关联[HR（95%CI）=0.88（0.60,1.28）]。与携带rs2395185（6p21.32,HLA-DRB9）GG基因型的研究人群相比,携带rs2395185 GT和TT基因型个体的肺癌发生风险显著提高[HR（95%CI）分别为1.41（1.02,1.96）和1.68（1.10,2.55）];携带有rs2395185 GT+TT基因型的肺癌发生风险是rs2395185GG基因型的1.47倍[HR（95%CI）=1.47（1.08,2.01）]。此外,与携带rs3817963（6p21.32,BTNL2）TT基因型个体相比,携带rs2395185 TC和TC+CC基因型的个体肺癌发生风险分别提高41%[HR（95%CI）=1.41（1.04,1.89）]和34%[HR（95%CI）=1.34（1.00,1.78）]。在子队列人群中,未发现其他12个SNPs位点与肺癌发生风险的显著关联性（所有P>0.05）。我们继而分析了在显性遗传模型下对肺癌发生有显著影响的rs2395185和rs3817963与每日烹饪时长的联合作用。结果显示,以携带rs2395185 GG基因型且不做饭的人群为参照,携带GT+TT基因型且烹饪时长>1 h/day人群的对肺癌发生风险显著提高[HR（95%CI）=2.36（1.01,5.51）,P=0.047]。与携带rs3817963 TT基因型且不做饭人群相比,携带rs3817963 TC+CC基因型且每日烹饪时长为>1 h/day人群的肺癌发生风险提高2.20倍[HR（95%CI）=2.20（1.10,4.42）,P=0.026]。结论:染色体6p21.32上rs2395185和rs3817963突变等位基因携带者的肺癌发生风险显著高于野生纯合子,且与每日烹饪时长在提高肺癌发生风险上存在联合作用。本文是首个探索每日烹饪时长与基因多态性联合作用对肺癌发生风险影响的队列研究,为研究环境-基因联合作用在影响肺癌发生的效应上提供了新的流行病学证据。