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抑癌因子p53在DNA损伤下被激活，抑制细胞周期或促进细胞凋亡，从而保证遗传物质的稳定性。但p53抑制DNA双链断裂修复，似乎与其抑癌的特性相矛盾。p53缺陷容易导致肿瘤发生，且p53缺陷的癌细胞对放疗化疗不敏感。 大量证据显示p53可被各种胁迫激活并作出不同反应，甚至在同种信号下根据不同强度的刺激产生截然相反的作用，然而其中的分子机制仍有待研究。近年来已证明p53家族中存在着多种异构体p53，它们可以协同或拮抗p53调节下游信号通路，但对其功能和生物学意义的研究才刚刚开始。此外，p53可被高温激活，但它究竟起着怎样的作用还未曾报导。本论文从以下几个方面来探讨这些科学问题。 1、我们发现△133p53/△113p53仅能被γ射线照射诱导表达，而不能被高温和UV照射诱导表达。进一步研究发现△133p53/△113p53能从转录水平上提高DNA双链断裂修复的关键基因表达，从而促进HR、SSA、NHEJ三种不同修复途径，它不仅能提高生物体在DNA双链断裂损伤下生存能力，而且维持了遗传物质的稳定性。 2、在诱导细胞重编程产生IPS的过程中，基因组DNA会因剧烈的修饰和空间结构变化产生损伤。我们发现△133p53能在细胞重编程过程中同样被诱导，它不仅能通过抑制p53介导的细胞凋亡大幅提高IPS诱导效率，而且能通过促进DNA双链断裂修复来大大降低IPS细胞中基因组的突变频率。这为提高IPS的可应用性提供了新的途径。 3、我们发现△133p53/△113p53能在长期低氧化水平环境中被诱导表达，证明△133p53/△113p53能与p53协同促进抗ROS基因表达，来降低体内ROS水平，从而阻止因ROS产生的微量DNA损伤积累，延缓衰老，提高生物体在长期低氧化水平环境中的生存力和适应性。 4、在探究p53在40℃的相对高温下的生物学功能时，我们惊奇地发现高温下p53起着促进细胞和有机体存活的功能，而p53缺陷时细胞内则会产生过度的分子伴侣介导自噬(CMA)，导致高死亡率。p53能通过抑制HSF1和HSC70表达来降低CMA。这项研究为p53缺陷的癌症患者提出了新的潜在治疗途径。 我们的研究不仅解开p53抑制DNA双链断裂修复的谜团，而且揭示了p53信号通路在不同程度刺激下起着不同功能的分子机制。更重要的是为癌症治疗提供了新的理论依据。