【摘 要】
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神经退行性疾病(Neurodegenerative diseases，ND)是指由神经细胞进行性缺失，导致运动、感觉、自主神经系统功能障碍等一类疾病的总称。虽然神经退行性疾病的发病机制尚不清楚，人
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神经退行性疾病(Neurodegenerative diseases，ND)是指由神经细胞进行性缺失，导致运动、感觉、自主神经系统功能障碍等一类疾病的总称。虽然神经退行性疾病的发病机制尚不清楚，人们发现遗传因素在神经退行性疾病中发挥着重要作用。本课题以揭示遗传因素在神经退行性疾病中所发挥的作用为研究目的，对累及中枢神经系统的神经退行性疾病―帕金森病的遗传因素DJ-1的致病机制；以及累及周围神经系统的神经退行性疾病——家族性淀粉样多发性神经病的遗传因素TTR(Transthyretin，TTR)基因突变的致病机制进行了研究。本课题共分两个章节：
第一章、帕金森病致病基因DJ-1的蛋白质组学及线粒体形态功能调节研究
1)蛋白质组学研究：DJ-1与多种蛋白相互作用，发挥多种功能，参与多种疾病。
通过Pull down偶联质谱鉴定技术分离鉴定出441个DJ-1相豆作用蛋白。应用生物信息学分析方法注释、分类DJ-1相互作用蛋白。结果显示DJ-1参与多个生物调节过程以及致病机制。
2)致病机制研究：DJ-1与线粒体分裂蛋白DNM1L相互作用，通过影响DNM1L的转录后修饰调节线粒体的形态功能，参与帕金森病致病机制。
DJ-1定位于线粒体，DJ-1的表达量影响线粒体的形态功能。通过体内外研究发现，DJ-1与DNM1L在细胞内存在良好的共定位，在功能上存在相互作用关系。同时DJ-1通过调节DNMIL的苏磷酸化修饰水平，发挥线粒体形态功能调节作用，导致帕金森病发病。
第二章、中国汉族家族性淀粉样多发性神经病家系临床病理及分子遗传学研究
1)临床病理学研究：中国汉族家族性淀粉样多发性神经病家系临床病理改变多样。研究发现，临床病理结合基因检测是家族性淀粉样多发性神经病的确诊依据，无创性眼底检查有助于家族性淀粉样多发性神经病的早期诊断。
2)分子遗传学研究：TTR Y114C基因突变导致甲状腺素转运蛋白四聚体稳定性减退，单体增多，产生细胞毒性，引发家族性淀粉样多发性神经病发病。TTR Y114C基因突变引发的细胞毒性依赖于ERK1/2的持续激活。
通过对TTR Y114C基因突变导致的中国汉族家族性淀粉样多发性神经病家系患者的临床病理以及分子遗传学研究，我们发现：中国汉族TTR Y114C突变导致的家族性淀粉样多发性神经病家系患者的病理改变复杂多样，与国外报道的相同基因突变导致的家族性淀粉样多发性神经病在临床表型方面存在异质性，提示家族性淀粉样多发性神经病发病受遗传因素以及环境因素共同影响。此外，分子遗传学研究发现TTR Y114C基因突变导致甲状腺素转运蛋白四聚体易于解聚成单体引发细胞毒性，而这种细胞毒性依赖于ERK1/2的持续激活。提示通过对ERK1/2信号通路的调节可能成为家族性淀粉样多发性神经病的有效治疗手段。
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