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很多疾病会导致肌肉萎缩病症的出现，包括肌营养不良、脊髓受损、神经退行性疾病、恶病质、衰老、卧床、艾滋病和糖尿病等。这种疾病发生的诱因很多，存在多种基因的异常表达。最近一系列参与调节肌肉发育的转录和生长因子的发现增进了作者对骨骼肌发育和功能的分子机制的理解。本研究利用反义寡核苷酸技术抑制肌肉生长抑制素GDF-8(growth and differentiation factor-8)和转录因子Foxo-1(forkhead box O1)的表达，通过小鼠实验发现能显著促进小鼠骨骼肌生长；同时对新型修饰的反义寡核苷酸在小鼠体内的安全性和药效学进行研究评价，这为肌肉萎缩的治疗提供了新思路。
GDF-8又称myostatin，是转化生长因子家族中的一个新成员，它是肌肉形成中的负调节因子，失活GDF-8可以促进肌肉的生长。本论文运用靶向GDF-8 mRNA新型修饰的RNA寡核苷酸，在正常小鼠和肿瘤恶病质模型小鼠中检测评价它的治疗潜力。作者发现这种RNA寡核苷酸在小鼠体内能够有效抑制GDF-8的表达，从而有助于小鼠肌肉的生长。实验结果显示通过RNA寡核苷酸抑制了GDF-8表达后，生肌因子MyoD的表达得到了显著的增加。这些结果表明GDF-8是肌肉萎缩疾病的一个重要的治疗靶点，反义核酸策略为肌肉萎缩治疗提供了依据。
Foxo-1是Fox forkhead转录调控因子家族的一个成员，它尤其是在能量消耗性疾病中高表达。本实验利用靶向Foxo-1特异性的RNA寡核苷酸在小鼠骨骼肌细胞系、正常小鼠和肿瘤恶病质模型小鼠中进行研究。体内外实验表明，这种RNA寡核苷酸在细胞水平、正常小鼠以及疾病小鼠模型中都能够降低Foxo-1的表达，同时动物实验表明，小鼠的骨骼肌质量得到了增加。为了寻找Foxo-1可能存在的下游基因，当抑制了Foxo-1的表达后我们检测到生肌因子MyoD表达上调，肌肉生长抑制因子GDF-8表达下降。综上所述，Foxo-1在肌肉萎缩疾病的发生发展中起到了重要作用，有可能成为肌肉萎缩疾病治疗中潜在的治疗靶点。
反义寡核苷酸能够抑制特定致病基因的表达，阻断该基因的功能，它们现在已处于各种疾病治疗的临床试验阶段。为将小RNA分子开发为治疗疾病的有效的药物分子，这种化合物的安全性和稳定性备受关注，因此必须改良修饰方式，提高其安全性和稳定性。本研究设计了2’-O-甲基和3’-丁醇基联合修饰的反义寡核苷酸，并在小鼠体内进行了一系列实验，来评价其安全性、药效学及药代动力学等。对小鼠的肝功能和肾功能以及血液学指标测试和器官组织形态分析显示，对小鼠静脉注射高达30mg/kg剂量的联合修饰RNA oligos不会对动物产生毒副作用；也没有导致小鼠明显的组织病理变化。本研究中不同剂量的RNA oligos通过静脉注射和口服给药均能降低小鼠骨骼肌Foxo-1的表达，有助于增加小鼠骨骼肌质量。实验结果还表明新型修饰的Foxo-1 RNA oligos单次静脉注射给药后在小鼠体内的动力学过程符合二室模型。总之新型修饰的反义寡核苷酸在小鼠体内是安全且有效的，有巨大的应用潜力。
横纹肌肉瘤(Rhabdomyosarcomas，RMSs)是一种儿童时期最常见的恶性肿瘤，来源于肌前体细胞。尽管这些肿瘤表达了一些肌肉特异性蛋白，但它们不能完成生肌分化过程。对于所有不同的调节骨骼肌发育和生长的生长因子，我们着重研究GDF-8。实验结果证明GDF-8的高表达是横纹肌肉瘤的共同特点，同非肿瘤骨骼肌细胞相比，所有横纹肌肉瘤亚型均高表达GDF-8。过表达GDF-8与人横纹肌肉瘤细胞分化阻滞相关。作者研究逆转录病毒载体介导的RNAi系统能否抑制人横纹肌肉瘤细胞中GDF-8的表达并且提高生肌分化程度。逆转录病毒载体介导的RNAi系统的建立利用了U6-RNA聚合酶Ⅲ启动子启动GDF-8特异短发夹RNA(shRNA)在人横纹肌肉瘤细胞中的高效表达和递送。在siGDF-8 A204细胞群中，GDF-8 mRNA和蛋白表达水平显著下降。在分化培养条件下，抑制GDF-8的合成有助于细胞周期阻滞，继而刺激生肌分化并提高肿瘤细胞凋亡率。综上所述，利用逆转录病毒载体介导的RNAi系统能有效阻断人横纹肌肉瘤细胞中GDF-8的表达，进一步研究将为横纹肌肉瘤治疗提供新的思路。