【摘 要】
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目的:脑胶质瘤一种高度侵袭性的脑肿瘤,对化疗具有较强的抵抗力且复发率高。血脑屏障的阻碍和严重的副作用,使化疗药物的应用受到限制。脂质体已被证明是一种稳定有效的肿瘤药物传递系统。本课题成功构建了WGA(麦胚凝集素)修饰的异长春花碱阳离子脂质体,并研究该脂质体跨过血脑屏障、靶向于脑胶质肿瘤细胞以及抑制胶质瘤细胞转移的作用。材料与方法:星点设计-效应面法筛选脂质体最佳处方,选取对脂质体影响较为显著的3个
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目的:脑胶质瘤一种高度侵袭性的脑肿瘤,对化疗具有较强的抵抗力且复发率高。血脑屏障的阻碍和严重的副作用,使化疗药物的应用受到限制。脂质体已被证明是一种稳定有效的肿瘤药物传递系统。本课题成功构建了WGA(麦胚凝集素)修饰的异长春花碱阳离子脂质体,并研究该脂质体跨过血脑屏障、靶向于脑胶质肿瘤细胞以及抑制胶质瘤细胞转移的作用。材料与方法:星点设计-效应面法筛选脂质体最佳处方,选取对脂质体影响较为显著的3个因素作为考察对象,包封率的结果作为考察指标;葡聚糖凝胶柱分离脂质体已包封的与未包封的药物从而测定脂质体包封率,进而考察脂质体的稳定性;对脂质体的理化性质进行考察:包括透射电镜及原子力扫描探针显微镜测定脂质体的形态,马尔文激光粒度仪测定脂质体的粒径及Zeta电位;通过两种不同透析介质考察脂质体的体外释放率。并以脑胶质瘤细胞C6为研究对象,通过体外细胞模型以及荷瘤小鼠模型,对WGA修饰异长春花碱阳离子脂质体展开研究。结果:1.通过中心星点设计-效应面法,确定了脂质体的最优处方,依据优选出的最佳处方量来制备WGA修饰异长春花碱阳离子脂质体,包封率测定结果显示异长春花碱的平均包封率能达到90%以上。2.脂质体的理化表征结果显示,该靶向脂质体具有均一的粒度和圆整的外形,平均粒径为100 nm左右;异长春花碱的包封率均在90%以上;在体外释放介质中48 h内异长春花碱释放度均小于15%。3.WGA修饰异长春花碱阳离子脂质体可显著抑制脑胶质瘤细胞存活率和诱导细胞凋亡效应,同时显著提高了抗癌药物的靶向性从而增加脑胶质瘤细胞对药物的摄取。4.利用C6细胞建立了体外脑胶质瘤转移模型,发现WGA修饰异长春花碱阳离子脂质体可显著抑制脑胶质瘤细胞拟态血管形成、肿瘤细胞的迁移以及脑胶质瘤细胞与细胞外基质的粘附从而抑制肿瘤细胞转移;作用机制与抑制肿瘤转移相关蛋白MMP-9、MMP-2、FAK和PI3K的表达有关。5.建立了小鼠的脑胶质瘤动物模型,并发现该WGA修饰异长春花碱阳离子脂质体可以有效蓄积于脑肿瘤区域;WGA修饰异长春花碱阳离子脂质体可以显著延长荷瘤小鼠的生存时间,较好的抑制小鼠肿瘤体积增长,且治疗期间具有较好的安全性。结论:本研究构建并表征了一种WGA修饰异长春花碱阳离子脂质体,并针对脑胶质瘤进行了治疗效应与机制的研究。构建脂质体具有良好理化性质,同时可以显著提高肿瘤细胞对药物的摄取程度。脂质体通过下调肿瘤转移相关蛋白MMP-2、MMP-9、FAK和PI3K来起到抑制肿瘤转移作用。在荷瘤小鼠体内,靶向脂质体可通过EPR效应和受体介导作用提高肿瘤部位的药物蓄积,从而取得明显的肿瘤治疗效果,且该脂质体显著地延长了荷瘤小鼠的生存时间。本研究为脑胶质瘤治疗提供了一种有效的治疗策略,有着重要的科学意义和潜在的临床应用价值。
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