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研究背景和目的肝内胆管细胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma ICC),是来源于肝内胆管二级分支及以上的恶性肿瘤,既往将其与原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma HCC)认作为原发性肝癌的两种类型。然而现在越来越多的研究发现,ICC从发生来源、生长方式、浸润倾向、转移特点、影像学表现、治疗及预后上与原发性肝细胞癌都存在较大的差异,因而目前倾向于对ICC进行独立研究。AJCC(American Joint Committee On Cancer)7版已经将ICC进行了独立的TNM分期,关于ICC预后预判的独立模型也已有初步的探索研究,这些都符合将其作为一种独立疾病的认识。目前ICC的主要治疗方式包括:手术切除、局部治疗、全身化疗、放射治疗。其中手术治疗的方式包括:根治性的开腹手术切除、腹腔镜手术切除;局部治疗的方式包括:肝动脉化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization TACE)、射频消融术(Radiofrequency ablation RFA)和微波消融术(Microwave ablation MWA),其中腹腔镜同时可用于探查和辅助诊断。由于ICC对放疗及全身化疗敏感性不高,因而放化疗常作为晚期失去手术机会或复发不可再手术患者的辅助治疗或姑息性治疗手段。根治性手术切除则是目前公认的能够改善预后,取得较好效果的外科治疗方式。但值得注意的是,与HCC不同,ICC发生肝脏周围区域淋巴结转移的倾向性十分明显。大量研究报道,淋巴结转移是引起ICC患者术后早期复发与转移,影响长期生存最重要的独立危险因素。因而,若术前评估肿瘤可以被根治性切除,同时淋巴结无转移证据的患者是可能从根治性手术治疗中获益的。然而目前的术前检查手段当中,并没有对淋巴结转移诊断具有高准确度和敏感度的方法,所以ICC的根治性手术治疗过程中除肿瘤本身的切除以外,相关区域内淋巴结情况的探查和清扫切除越来越得到外科领域的重视。在目前研究过程中逐渐认识到,淋巴结的肿大原因多样,炎症、肿瘤转移均可导致,但含肿瘤细胞的淋巴结却不一定完全呈肿大状态,所以根据术中经验性探查结果来决定是否进行淋巴结的摘除活检或清扫似乎并不可靠,可能存在遗留含肿瘤转移的淋巴结于患者体内的风险。常规进行术中淋巴结清扫似乎更为稳妥,目前有研究认为,其能够为预后判断、疾病分期提供有价值的信息,但争议点在于积极的常规淋巴结清扫是否能确实改善患者预后,使患者获益。所以对于术前评估可行根治性切除(R0切除)的ICC患者,是否应在手术中常规进行淋巴结清扫值得进一步研究。为此本研究对行R0切除的ICC患者进行了回顾性分析研究,观察与该类患者预后生存相关的影响因素(包括淋巴结转移在患者术后肿瘤复发和生存中的影响作用),分析术中行淋巴结清扫对患者预后的影响,分析与淋巴结转移相关的影响因素,主要探究常规淋巴结清扫是否具有临床意义。研究方法本研究回顾性收集2010年1月至2015年12月在第二军医大学附属东方肝胆外科医院诊断为肝内胆管细胞癌(ICC),并接受手术治疗的患者病例。纳入标准:(1)术前检查无明确淋巴结转移证据,肝内病灶行根治性切除者(2)术后病理证实为ICC者(3)术中探查发现可疑淋巴结,则进行淋巴结清扫者。剔除标准:(1)非根治性切除者(姑息性切除或术后病理切缘阳性患者)(2)仅行可疑淋巴结摘除活检者(3)病例资料缺失及失访者。(4)死亡原因与疾病本身无关者。最终纳入患者265例(132例行术中淋巴结清扫)。根治性切除定义:完整切除肝内肿瘤病灶,术后病理证实肝内肿瘤病灶切缘阴性,术中探查淋巴结可疑则行淋巴结清扫。淋巴结清扫范围定义:至少包括肝动脉周围、肝十二指肠韧带内淋巴结,可包括肝胃韧带内、胰头周围淋巴结。收集纳入病例的术前临床资料(性别、年龄、乙肝病史、丙肝病史、胆道术史、糖尿病史、高血压病史、术前AFP水平、术前CEA水平、术前CA-199水平、术前TB值、术前ALT值等);术中情况(肿瘤大小、肿瘤周边子灶有无、血管侵犯有无、肝门阻断时间、术中出血量等)以及术后病理资料(肿瘤定性、肿瘤分化程度、肿瘤切缘状态、淋巴结病理结果)以及患者术后随访资料。主要采用Cox单因素分析法对预后影响因素进行单因素分析,以P<0.05为标准,具统计学意义因素纳入多因素分析,风险比(HR)表达其为危险或保护因素。采用Kaplan-Meier生存分析法及倾向性配对分析法(PSM),分析术后生存情况并绘制相关生存曲线,采用log-rank法校验生存率,P<0.05为差异有统计学意义。采用卡方检验分析术后并发症差异,P<0.05为差异有统计学意义。采用logistic回归分析法分析淋巴结转移相关影响因素,P<0.05为差异有统计学意义。研究结果截至2015年12月,在265例患者中,观察到复发及转移者共196例(74.0%),死亡151例(57.0%),中位随访时间33.5个月。全部患者1、2、3年无瘤生存率:50%、29%、20%,中位无瘤生存时间11.9个月;1、2、3年总生存率77%、47%、36%,总中位生存时间22.8个月。对预后影响因素进行Cox多因素分析的研究结果显示,影响患者无瘤生存的因素有:糖尿病史(P=0.03,HR 1.626)、术前CA-199高水平(P=0.002,HR 1.001)、肿瘤直径≥5cm(P=0.034,HR 1.410)、肿瘤周边子灶(P=0.012,HR 1.617)、淋巴结清扫(P=0.001;HR 0.451);影响患者总体生存的因素有:术前CA-199高水平(P=0.015,HR 1.001)、肿瘤直径≥5cm(P=0.009,HR 1.639)、血管侵犯(P=0.007;HR 2.526)、淋巴结清扫(P=0.001;HR 0.396)。分组对比结果:(一)PSM前:清扫组132例(复发转移患者79例,占该组59.8%,占总体29.8%,淋巴结病理诊断阳性者52例),未清扫组133例(复发转移患者117例,占该组87.9%,占总体44.2%)。(1)无瘤生存情况比较:1、2、3年无瘤生存率:清扫组65%、41%、30%,未清扫组36%、18%、12%,(P=0.001),中位无瘤生存时间:清扫组18.0个月,未清扫组9.0个月;(2)总体生存情况比较:1、2、3年总生存率:清扫组86%、66%、51%,未清扫组69%、32%、24%,(P=0.001)。中位总生存时间:清扫组42.0个月,未清扫组17.0个月。(二)PSM后:清扫组77例,未清扫组77例。(1)无瘤生存情况比较:1、2、3年无瘤生存率:清扫组68%、47%、36%,未清扫组31%、13%、6%,(P=0.001),中位无瘤生存时间:清扫组22.2个月,未清扫组9.2个月;(2)总体生存情况比较:1、2、3年总生存率:清扫组91%、75%、56%,未清扫组71%、30%、21%,(P=0.001)。中位总生存时间:清扫组46.8个月,未清扫组17.0个月。剔除清扫组淋巴结阳性患者,比较清扫组中淋巴结病理诊断阴性与未清扫患者生存情况:(一)PSM前:清扫淋巴结阴性组80例,未清扫组133例。(1)无瘤生存情况:1、2、3年无瘤生存率:清扫淋巴结阴性组76%、56%、44%,未清扫组患者36%、18%、12%,(P=0.001)。中位无瘤生存时间:清扫淋巴结阴性组27.9个月,未清扫组9.0个月。(2)总体生存情况比较:1、2、3年总生存率:清扫淋巴结阴性组95%、78%、65%,未清扫组69%、32%、24%,(P=0.001)。中位总生存时间:清扫淋巴结阴性组48.0个月,未清扫组17.0个月。(3)术后并发症情况比较无统计学意义。(二)PSM后:清扫淋巴结阴性组50例,未清扫组50例。(1)无瘤生存情况比较:1、2、3年无瘤生存率:清扫淋巴结阴性组77%、60%、52%,未清扫组32%、22%、15%,(P=0.001),中位无瘤生存时间:清扫淋巴结阴性组38.1个月,未清扫组9.0个月;(2)总体生存情况比较:1、2、3年总生存率:清扫淋巴结阴性组94%、82%、74%,未清扫组68%、40%、28%,(P=0.001)。中位总生存时间:清扫淋巴结阴性组54.0个月,未清扫组18.9个月。患者淋巴结转移影响因素的分析中,肿瘤直径≥5cm(P=0.012,HR 1.859)、术前CA-199高水平(P=0.002,HR 2.415)是影响患者淋巴结转移的独立危险因素。研究结论1.对于接受R0切除的ICC患者,糖尿病史、术前CA-199高水平、肿瘤直径≥5cm、肿瘤伴有子灶是影响患者无瘤生存的独立危险因素;术前CA-199高水平、肿瘤直径≥5cm、血管侵犯是影响患者总生存的独立危险因素。2.术中行淋巴结清扫是接受R0切除的ICC患者术后生存的保护因素。3.分组比较的研究结果显示,行淋巴结清扫可使患者预后得到改善。4.术前CA-199高水平、肿瘤直径≥5cm是ICC患者发生淋巴结转移的独立危险因素。术中淋巴结清扫可以改善ICC患者预后,同时获得淋巴结病理有助于对患者的预后判断及术后辅助治疗策略的制定。术前诊断无明确淋巴结转移证据,评估可根治性切除的ICC患者,尤其是术前CA-199水平较高、肿瘤直径较大的患者在手术过程中应积极常规进行淋巴结清扫。