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第一部分APM1、ARL15及CDH13基因多态与2型糖尿病的相关性研究 背景遗传因素在2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)的发生中扮演重要作用。通过对2型糖尿病患者全基因组扫描后发现，2型糖尿病的易感基因位点之一在染色体3q27区域，脂联素(adipose most abundant gene transcript-1，APM1)基因也位于此区域，结合脂联素的胰岛素增敏作用，提示APM1基因与2型糖尿病可能相关。脂联素通过与其受体结合发挥作用。T-钙粘蛋白(T-cadherin，CDH13)为脂联素的第三个受体。不同群体的全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)研究已显示CDH13基因rs4783244与2型糖尿病相关。对欧洲群体的GWAS研究提示ARL15基因rs4311394与脂联素水平、2型糖尿病相关。 材料和方法本研究以中国汉族2型糖尿病患者和糖尿病家族史阴性的非糖尿病个体为样本。①测定2型糖尿病组(n=56)及非糖尿病组(n=44)的血清脂联素水平;②对2型糖尿病组(n=56)及非糖尿病组(n=44) APM1基因启动子进行测序分析，发现相关单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点;③根据测序发现的SNP位点，即SNP-12140、SNP-11426、SNP-11391和SNP-11377位点，采用Taqman方法对2型糖尿病组(n=611)及非糖尿病组(n=536)样本进行基因分型;采用Taqman方法对以上样品ARL15基因rs4311394分型和CDH13基因rs4783244进行基因分型;④研究以上SNP位点与2型糖尿病的相关性;⑤探讨以上位点基因型与2型糖尿病代谢指标的相关性。 结果①APM1基因SNP-12140A等位基因(P=0.02; OR=0.75;95％CI0.58-0.96)和SNP-11426A等位基因(P=0.04; OR=0.79;95％CI0.63-0.99)为2型糖尿病的保护性因素。ARL15基因rs4311394A等位基因为2型糖尿病的保护性因素(P=0.03; OR=0.84;95％CI0.71-0.99)。②加性遗传模式提示，APM1基因SNP-12140(2AA+GA)基因型为2型糖尿病的保护性因素(P=0.03; OR=0.75;95％CI0.59-0.97)。SNP-11426(2GG+GA)基因型增加患2型糖尿病风险(P=0.04;OR=1.26;95％CI1.01-1.58)。显性遗传模式下，ARL15基因rs4311394(GA+GG)基因型增加患2型糖尿病风险(P=0.03; OR=1.31;95％CI1.02-1.69)。③单倍型分析结果显示，APM1基因SNP-12140-SNP-11426--SNP-11377位点AAC单倍型可能降低患2型糖尿病风险(P=0.06; OR=0.78;95％CI0.60～1.01)，而GGC单倍型可能增加患2型糖尿病风险(P=0.06;OR=1.25;95％CI0.99～1.57)。SNP-12140-SNP-11426GG单倍型增加患2型糖尿病风险(P=0.04;OR=1.27;95％CI1.01-1.59)。SNP-12140-SNP-11426AA单倍型为2型糖尿病的保护性因素(P=0.02;OR=0.75;95％CI0.58-0.96)。SNP-12140-SNP-11377AC单倍型为2型糖尿病的保护性因素(P=0.05;OR=0.77;95％CI0.60～1.00)。SNP-11426-SNP-11377AC单倍型为2型糖尿病的保护性因素(P=0.04; OR=0.84;95％CI0.71～0.99)，而GC单倍型增加患2型糖尿病风险(P=0.05; OR=1.26;95％CI1.00～1.58)。④APM1基因SNP-12140、SNP-11426、SNP-11377、CDH13基因rs4783244和ARL15基因rs4311394基因型在非糖尿病组和2型糖尿病组中与研究对象的糖脂代谢指标无相关性。 结论 APM1基因SNP-12140、SNP-11426及ARL15基因rs4311394可能与中国汉族群体2型糖尿病发病相关。 第二部分APM1基因启动子SNP-11377、-11426位点与中国人群2型糖尿病关联研究的荟萃分析 背景作为一个具有抗胰岛素抵抗的脂肪因子，脂联素在2型糖尿病(type2diabetes mellitus，T2DM)的发生发展中扮演重要角色。目前，国内对脂联素(adipose most abundant gene transcript-1，APM1)基因5端启动子区域单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点—SNP-11426AG(rs16861194)和SNP-11377CG位点(rs267729)的研究结果发现上述两个位点与2型糖尿病的相关性在不同地域的群体之间存在差异。因此，APM1基因启动子区域SNP-11426和SNP-11377位点与2型糖尿病的Meta分析将有助于客观评价以上SNP位点与中国汉族群体2型糖尿病的相关性。 材料和方法利用已发表的APM1基因启动子区域SNP-11377位点和SNP-11426位点与2型糖尿病的病例对照研究文献，联合本论文第一部分APM1基因启动子区域SNP-11377位点和SNP-11426位点与2型糖尿病相关性的研究数据，系统评价APM1基因启动子区域SNP-11377位点和SNP-11426位点与中国汉族人群2型糖尿病的相关性。最后进行发表偏倚检验和敏感性分析来评价本研究的可靠性和准确性。 结果①对于SNP-11377位点，共纳入13篇文献，其中病例组3926例、对照组3611例;对于SNP-11426位点，共纳入3篇文献，其中病例组1762例、对照组2110例。②异质性检验显示:对APM1基因SNP-11377和SNP-11426的各研究之间不存在异质性。③在等位基因遗传模式下，SNP-11377G等位基因较SNP-11377C等位基因增加患2型糖尿病风险(OR=1.15;95％CI1.06～1.24);在显性遗传模式下，SNP-11377(GG+CG)基因型较SNP-11377CC基因型增加患2型糖尿病风险(OR=1.15;95％CI1.05～1.27);在隐性遗传模式下，SNP-11377GG基因型较SNP-11377(CG+CC)基因型增加患2型糖尿病风险(OR=1.30;95％CI1.08～1.57)。在等位基因遗传模式下，SNP-11426G等位基因较SNP-11426A等位基因增加患2型糖尿病风险(OR=1.21;95％CI1.07～1.37);在显性遗传模式下，SNP-11426(GG+AG)基因型较SNP-11426AA基因型增加患2型糖尿病风险(OR=1.21;95％CI1.05～1.40);在隐性遗传模式下，SNP-11426GG基因型较SNP-11426（AG+AA）基因型增加患2型糖尿病风险(OR=1.63;95％CI1.07～2.49)。④Begg和Egger分析显示无明显发表偏倚。⑤对SNP-11377和SNP-11426位点的敏感性分析未改变结果。 结论 APM1基因SNP-11377和SNP-11426可能为中国汉族人群2型糖尿病的易感位点。