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ERAdP(Endoplasmic Reticulum Adaptor Protein)是Tmem系列跨膜蛋白中的一员，原名为Tmem188，属于功能未定义的新蛋白。我们发现，ERAdP定位于内质网细胞器上，参与机体的固有免疫调节。固有免疫系统分泌干扰素，干扰素在机体抵抗病毒感染、肿瘤免疫监视与免疫调节等多方面都具有重要作用。本文第一部分工作详细阐述了ERAdP在固有免疫系统分泌Ⅰ型干扰素中的调控机制;第二部分工作，是研究在造血细胞谱系发育中，胞内羧肽酶CCP1通过水解底物粒细胞集落刺激因子受体(G-CSFR)的多聚谷氨酸侧链而调控粒细胞-单核细胞前体(GMP)分化为单核细胞和中性粒细胞的作用机制。 本文第一部分研究工作是探究ERAdP蛋白在单核细胞Ⅰ型干扰素分泌中的调控作用。我们采用报告基因筛选的方式，发现ERAdP参与脂多糖LPS活化的Ⅰ型干扰素信号通路。进一步确认ERAdP促进人单核细胞LPS诱导的Ⅰ型干扰素及趋化因子分泌。我们发现LPS活化后，ERAdP蛋白会产生55位苏氨酸磷酸化，这一磷酸化是由MyD88依赖性通路下游的激酶IRAK1活化介导。此外，通过酵母双杂交筛选与蛋白相互作用分析，发现ERAdP与TMED7存在相互作用，而TMED7是TRIF依赖性通路的抑制性蛋白，TMED7通过与TRAM的相互作用破坏TRAM对TRIF的募集，并且在晚期内吞体上针对受体TLR4使其分解。TLR4受体激活后，磷酸化的ERAdP竞争性地破坏了TMED7对TRAM的抑制性作用，从而促进了单核细胞Ⅰ型干扰素分泌。综上所述，我们首次报道了ERAdP在单核细胞固有免疫系统中的重要功能揭示了一个新的内质网接头蛋白对于Ⅰ型干扰素分泌的作用及其分子机制。 第二部分研究工作是探索胞内羧肽酶CCP1对造血细胞谱系发育的影响。我们发现，CCP1基因敲除小鼠骨髓与外周血的中性粒细胞比例与数量明显增多，单核细胞明显减少。进一步研究发现，CCP1基因的缺失不会影响骨髓中造血干细胞(HSC)到粒细胞-单核细胞前体(GMP)的髓系发育过程，只是特异性地在GMP向下游分化为成熟的功能性中性粒细胞与单核细胞时存在差异。体外髓系细胞培养实验结果显示，CCP1仅在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)诱发中性粒细胞产生中具有作用。酵母双杂交实验鉴定粒细胞集落刺激因子受体(GCSFR)与CCP1存在相互作用，CCP1基因敲除使GCSFR的多聚谷氨酸化修饰增加。我们进一步鉴定了GMP细胞和中性粒细胞中，介导谷氨酸化修饰的多聚谷氨酸化酶TTLL4及TTLL5高表达，在体外重组的谷氨酸化修饰体系中，TTLL4和TTLL5可以在G-CSFR的谷氨酸680位进行多聚谷氨酸化修饰。并且，CCP1可以切去G-CSFR受体的的多聚谷氨酸侧链，证实G-CSFR为CCP1的作用底物。多聚谷氨酸化修饰的G-CSFR能够招募下游接头蛋白Lyn并促进其磷酸化，进而活化AKT-PI3K信号通路，激活转录因子C/EBPα的转录，从而调控GMP向中性粒细胞分化成熟。综上所述，机体内CCP1和TTLL4通过动态调节G-CSFR的多聚谷氨酸化修饰，在中性粒细胞和单核细胞的发育分化中发挥重要作用。我们的研究成果为揭示髓系细胞谱系的发育分化机制提供了重要的实验依据，为髓系细胞的再生医学研究提供了重要的理论依据。