【摘 要】
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琥珀酸美托洛尔微丸缓释片作为多单元制剂（Multiple unit pellets system,MUPS）,具有不良反应少、生物利用度高、易分割给药等优点,可使药物24h内稳定持续的释放,从而克服了美托洛尔普通制剂在临床应用中的不足。目前国内市场仅有阿斯利康公司研发的倍他乐克,本研究将自主研制出与倍他乐克质量一致的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片,以更好满足国内市场的需求,增加药品的可及得性。本研究建立
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琥珀酸美托洛尔微丸缓释片作为多单元制剂（Multiple unit pellets system,MUPS）,具有不良反应少、生物利用度高、易分割给药等优点,可使药物24h内稳定持续的释放,从而克服了美托洛尔普通制剂在临床应用中的不足。目前国内市场仅有阿斯利康公司研发的倍他乐克,本研究将自主研制出与倍他乐克质量一致的琥珀酸美托洛尔微丸缓释片,以更好满足国内市场的需求,增加药品的可及得性。本研究建立了琥珀酸美托洛尔缓释制剂的含量高效液相色谱测定法和释放度紫外分光光度测定法。含量测定方法学实验中,琥珀酸美托洛尔溶液峰面积与浓度在19.22～115.32μg/m L范围内线性关系良好,r值为0.99995,配制的80%、100%、120%三个药量中平均回收率分别为99.52%、99.76%、99.91%,RSD（%）分别为0.42%、0.43%、0.47%;释放度测定方法学实验中,琥珀酸美托洛尔在p H6.8磷酸盐缓冲液中,于9.57～114.86μg/m L范围内吸光度与浓度线性关系良好,r值为0.99995。本研究运用逆向工程技术对参比制剂的处方、工艺进行分析,并运用离子切割术、冷场发射式扫描电子显微镜等仪器,推测参比制剂的处方组成、关键工艺技术、中间体微丸的粒径等。同时运用游离膜技术即采用平面铸膜法将不同的包衣处方制备成游离膜,以机械性能为考察指标,选择合适的包衣处方直接应用于包衣。本研究采用流化床底喷工艺制备琥珀酸美托洛尔含药丸芯,单因素实验表明进风温度、雾化压力、供液转速是影响含药丸芯上药效率的关键因素,在此基础上,采用正交设计优化上药工艺,确定最优的上药工艺为:投料量300g,风机频率16～20Hz,进风温度70℃,物料温度55℃,供液转速15rpm,雾化压力1.0bar。实验制备三批含药丸芯的上药效率达90%以上,收率高达99.43%,且含药丸芯的圆整度和脆碎度均符合药典标准。本研究采用流化床底喷工艺制备琥珀酸美托洛尔缓释微丸,确定了流化床包衣工艺中的各个参数。以Eudragit NE30D为缓释层包衣,对影响药物释放的关键因素:包衣厚度、抗粘剂的用量为考察因素后,确定包衣的最优处方:包衣增重为35%、滑石粉用量为50%。以Surelease为缓释层包衣,单因素实验表明包衣处方中影响药物释放的关键因素:包衣增重和致孔剂的比例,在此基础上,采用星点设计-效应面优化法确定包衣的最优处方:包衣增重为43.39%,致孔剂比例为14.71%。处方工艺验证结果显示两种包衣处方研制的缓释微丸与参比制剂的释药行为基本一致,优选的处方工艺稳定,重现性好。本研究通过对不同型号微晶纤维素粉体学性质的考察,选用了PH200 MCC和UF711 MCC作为填充层的主要辅料,进一步优化处方确定二者的比例为2:1,其次对影响药物释放的关键因素考察,确定琥珀酸美托洛尔缓释片的最优处方占比为:琥珀酸美托洛尔缓释微丸46.06%,PH200 MCC 31.33%,UF711 MCC15.67%,硬脂富马酸钠0.94%,薄膜包衣6%。随后对三批自研产品进行处方验证,结果显示自研片与参比制剂相比体外释放具有一致性。扫描电镜结果显示两种不同包衣处方研制的缓释微丸形态圆整,表面光滑且压片后无破裂及融合现象。本研究将逆向工程及游离膜技术应用于琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的研发,为微丸缓释片的研发提供新的范例。综合运用单因素实验、正交试验、星点设计-效应面优化法等方法,自主研制了琥珀酸美托洛尔微丸缓释片。
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