【摘 要】
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背景:重症肌无力是一种神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病。根据受累肌肉的部位,重症肌无力可被分为眼肌型或全身型重症肌无力。近期已有研究证明重症肌无力患者和健康对照人群的肠道微生物和粪便代谢物显著不同。由此,我们猜想各亚型重症肌无力患者的肠道微生物及粪便代谢是否不同,即表明肠道微生物不仅与重症肌无力发病相关,还与重症肌无力病情进展密切相关。同时,越来越多研究表明肠道微生物组在维持机体免疫系统
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背景:重症肌无力是一种神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病。根据受累肌肉的部位,重症肌无力可被分为眼肌型或全身型重症肌无力。近期已有研究证明重症肌无力患者和健康对照人群的肠道微生物和粪便代谢物显著不同。由此,我们猜想各亚型重症肌无力患者的肠道微生物及粪便代谢是否不同,即表明肠道微生物不仅与重症肌无力发病相关,还与重症肌无力病情进展密切相关。同时,越来越多研究表明肠道微生物组在维持机体免疫系统稳态中起着关键作用,而且众所周知重症肌无力属于自身免疫性疾病,大多数重症肌无力患者伴随着免疫稳态失衡,因此我们推测肠道微生物是否通过影响宿主免疫调节导致自身免疫紊乱而介导重肌无力发生。目的:1.联合肠道微生物组及代谢组,比较眼肌型和全身型重症肌无力患者肠道菌群组成及代谢功能的差异。2.通过比较眼肌型和全身型重症肌无力患者肠道微生物和代谢差异,筛选与疾病分型相关的微生物及代谢标志物。3.通过重定植重症肌无力患者粪便到抗生素干预小鼠中,观察疾病相关肠道微生物对小鼠免疫状态及小鼠运动能力的影响。方法:第一步:人体实验—本研究纳入31例眼肌型、39例全身型重症肌无力患者和74例健康对照,收集所有研究对象的新鲜粪便标本,进行16s r RNA和非靶向代谢组学测序。通过生物信息学分析方法,比较三组间肠道微生物组成及代谢功能差异,确定三组间的差异微生物物种及代谢物,然后使用随机森林和五折交叉方法筛选构建可区分重症肌无力亚型的最优标志物组合。第二步:动物实验—本实验中的小鼠分为3组,均口服广谱抗生素（氨苄西林、庆大霉素、万古霉素和甲硝唑,浓度1g/L）3周以廓清肠道内的相应菌群。然后,健康微生物群组（HMb）定植健康对照组人群的粪便,重症肌无力微生物群组（MMb）定植重症肌无力患者的粪便,共定植微生物群组（CMb）定植重症肌无力患者和健康人群混合粪便,并且定期将HMb组的垫料转移至CMb组以达到菌群逆转的效果。稳定4周后,进行旷野实验及悬挂实验,然后将小鼠处死,采集粪便、血清、胸腺和脾脏组织用于16s测序、炎症因子检测和流式细胞检测。通过统计分析,比较三组间肠道菌群、血清炎症因子,胸腺和脾脏炎症细胞差异。结果:在人体实验水平,本研究发现全身型重症肌无力患者微生物α多样性与健康对照相比显著降低,而眼肌型重症肌无力患者微生物α多样性介于全身型患者和健康对照之间,均未达到统计学差异。比较三组间肠道微生物β多样性发现,三组间肠道微生物组成能明显区分开。在科水平,本研究发现与全身型重症肌无力相比,毛螺菌科相对丰度在眼肌型患者中降低,而消化链球菌科在眼肌型患者中升高。在OTU（微生物操作分类单位）水平,发现仅14/71个差异OTU是在眼肌型和全身型重症肌无力患者中共有。此外,由15个差异OTU和2个差异代谢物构建的区别重症肌无力亚型的最优标志物组合能够有效区分眼肌型和全身型重症肌无力患者以及健康对照,AUC值在0.934到0.990之间。在动物实验水平,反转网格实验MMb组抓握时间较HMb组和CMb组有降低趋势,但均未达到统计学差异;旷野实验总距离三组间变化不明显。有趣的是,MMb组的肠道微生物多样性与HMb组和CMb组相比显著降低,而HMb组和CMb组间趋于一致。并且我们从三组间的差异OTU中发现9个差异OTU变化趋势和行为学一致,并且达到统计学差异。血清炎症因子检测发现TNF-α、IL-4、IL-13和IFN-γ四个炎症因子在三组中的变化趋势与行为学和肠道菌群相同;但是三组间胸腺和脾脏CD4+CD25+Foxp3+细胞占CD4+T细胞比例未见明显差异。结论:眼肌型和全身型重症肌无力患者粪便肠道微生组成显著不同,并且联合肠道微生物组和代谢组能有效地区分重症肌无力不同的临床亚型。重症肌无力患者肠道微生物能通过影响机体免疫状态进而影响宿主运动能力。本研究为重症肌无力的防治提供新靶点和新思路。
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