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癌症已成为威胁人类健康的重大疾病之一。近年来，纳米生物材料的快速发展为重大疾病的早期、精确诊断与高效治疗提供了有效辅助，已成为国际生物技术领域前沿的热点研究课题。其中，以含有缺陷的硫化铜和二氧化钛为代表的ⅥA金属化合物由于局部表面等离子共振效应(LSPR)，在近红外（NIR）光区域具有强吸收特性而受到了广泛关注，并可通过调整合成方法和相关参数，实现可控NIR光吸收。它们在肿瘤近红外热成像、光声成像、光热治疗(PTT)和光动力学治疗(PDT)方面展现出了良好的应用潜能。本论文针对于癌症的精确诊断与高效治疗问题，以多功能纳米诊疗剂的临床需求为导向，从材料的组成、结构设计出发，采用新颖的化学合成、改性方法，制备了一系列具有强NIR光吸收特性并用于癌症多模式成像和治疗的ⅥA金属化合物，并系统评价了该系列硫化铜和二氧化钛的多模式成像造影能力、光治疗效果以及生物学效应等。本论文的主要创新工作进展概括如下: (1)单一组分硫化铜纳米探针用作核磁共振/近红外热/光声三模式成像造影剂的研究 由于在NIR光区域具有强吸收特性，硫化铜作为一种近红外热/光声成像造影剂而受到了广泛关注。然而，目前已报道的硫化铜由于具有不规则的形貌、大的粒径(＞100nm)以及疏水特性限制了其在癌症诊疗中的进一步应用。针对这些问题，我们采用单一前驱体热解法快速、批量合成了平均粒径为15nm，平均厚度为3.8 nm的疏水性圆盘状硫化铜纳米探针(Cu2-xS NPs)，随后采用仿生磷脂对其进行表面修饰，使其从疏水性转变为亲水性，赋予其在水溶液和磷酸盐缓冲液(PBS)中良好的分散性、稳定性及生物相容性。该Cu2-xS NPs不仅在NIR光区域具有强吸收特性，而且由于Cu(Ⅱ)外层有未成对电子而具有磁性。因此，它可以作为一种潜在的核磁共振/近红外热成像/光声成像多模式成像造影剂。体内外实验结果均表明，这种单一组分Cu2-xS NPs可以有效增强核磁共振/近红外热/光声多模式成像。由于具有相对较小的粒径并经过磷脂表面修饰，它在体内的血液循环时间长达2.35h，被动靶向肿瘤聚集效率为2％。该Cu2-xS NPs经静脉注射到小鼠体内，三个月内的血液指标和组织切片均没有发现明显异常，说明该Cu2-xSNPs具有良好的活体生物安全性。这种单一组分Cu2-xS NPs的成功构建，克服了传统多模式成像采用多种造影剂或复合造影剂存在组分复杂、合成方法繁琐和生物毒性高等缺点，在未来癌症诊断与治疗中具有重要应用潜力。 (2)超小硫化铜纳米点的制备及其用于光声成像引导光热治疗的研究 我们构建了基于一种粒径小于5nm的超小硫化铜纳米点(u-Cu2-xS NDs)的光声成像引导PTT体系。采用光声成像定位肿瘤位置/大小/边界，然后施加PTT，赋予其术前诊断、术中追踪和术后评价的诊疗一体化功能。该u-Cu2-xS NDs可在低温下通过氧化还原反应快速批量合成，同样采用仿生磷脂对其表面进行改性，赋予其良好的水溶液和PBS溶液分散性、稳定性及生物相容性。该u-Cu2-xS NDs在NIR光区域具有强吸收，最大吸收峰位于1064nm处。体内外实验结果表明，该u-Cu2-xS NDs由于具有超小粒径和经过磷脂表面修饰，在体内具有长达2.4h的血液循环半衰期。即使在1％的被动靶向肿瘤聚集效率情况下，仍然获得了优异的光声成像性能和PTT效果。在光声成像引导下实施PTT，大大提高了治疗效率和安全性，小鼠肿瘤在两天内被彻底消融并没有复发。此外，该u-Cu2-xS NDs可通过粪便和尿液代谢出体内，降低了纳米材料在体内滞留的毒性风险，为未来纳米生物材料的临床转化提供了潜能。 (3)脂质体/氟碳/硫化铜的有机无机复合物用于多模式成像造影剂和光热剂的研究 我们采用薄膜旋蒸和微乳液两步法成功构建了同时含有u-Cu2-xS NDs和全氟戊烷（PFP,相变温度为29℃）的脂质体复合物(PFP@u-Cu2-xS NDs@liposome)，其中PFP位于脂质体核中，而u-Cu2-xS NDs位于脂质体壳层中。u-Cu2-xS NDs对NIR光具有强吸收，可以作为近红外热/光声成像造影剂和光热剂;同时，u-Cu2-xS NDs将转化的热能传递给PFP，当温度达到PFP的相变温度时，PFP发生液气相变，产生的气泡可增强超声成像，同时气泡破裂产生的空化效应和机械效应能有效增强光声成像和PTT，从而构建了光致相变的有机无机复合诊疗体系。实验结果表明，该PFP@u-Cu2-xS NDs@liposome不仅可以作为一种高效的超声/近红外热/光声多模式成像造影剂，还可以有效杀死肿瘤细胞，为多模式成像引导下的PTT奠定了材料基础。 (4)黑色二氧化钛用于单一波长近红外光激发的近红外热/光声双模式成像引导下光热/光动力学协同治疗的研究 传统二氧化钛是一种性能优异的PDT剂，但是只能在紫外(UV)光激发下产生活性氧(ROS)杀死肿瘤细胞。而黑色二氧化钛(B-TiO2-x)具有全谱光学吸收特性，它不仅具有较好的光热转换效应，同时有望在同一波长激光照射下产生PDT效果。基于此，我们构建了一种基于B-TiO2-x的单一波长NIR光激发的纳米诊疗剂，并将其用于近红外热/光声双模式成像引导下同时PTT/PDT协同治疗。首先采用双温区铝还原法快速批量制备了B-TiO2-x。随后用氨基聚乙二醇(PEG5000-NH2)对其表面进行修饰，赋予其在水中和PBS溶液中良好的分散性、稳定性和生物相容性。实验结果表明，这种B-TiO2-x在UV到NIR光区域的全谱光学吸收特性，使其在较低功率密度(1W cm-2)的单一波长NIR光(808nm)激发下能同时产生高热和ROS用于PTT和PDT治疗肿瘤。并且，近红外热/光声成像可以用来在实施PTT/PDT前确定肿瘤位置/尺寸/边界和术中实时监控。因此，这种基于B-TiO2-x的单一波长NIR光激发的近红外热/光声双模式成像引导下的PTT/PDT联合治疗的成功构建可以有效克服传统UV光激发和高激光功率密度缺陷。另外，该B-TiO2-x对血液和组织没有发现明显损伤，具有较高的生物安全性，为未来B-TiO2-x的生物医学应用和成像引导下的癌症治疗模式提供了可能。 (5)新型绿色二氧化钛的制备及其线粒体靶向的光动力学/光热协同治疗研究 B-TiO2-x在NIR光区域吸收相对有限，因此，增强TiO2在NIR光区域的响应对降低激光功率密度和材料注射剂量具有重要意义。同时，由于线粒体是细胞的能量中心，对热极其敏感，通常在ROS的诱导下能引起细胞凋亡。因此，线粒体靶向的PTT和PDT成为了一种提高肿瘤治疗效率和安全性的新策略。我们采用超声法简单快速合成了具有增强NIR光吸收的新型绿色二氧化钛(G-TiO2-x)。该G-TiO2.x在NIR光区域的吸收强度比相同浓度B-TiO2-x的高，特别是在920nm处，呈现明显吸收峰。该G-TiO2-x同样可以将NIR光光能快速有效地转化为化学能和热能用于PDT/PTT协同治疗肿瘤。进一步在G-TiO2-x表面连接线粒体靶向配体三苯基膦(TPP)，构建了线粒体靶向的PDT/PTT协同治疗体系(G-TiO2-x-TPP)。实验结果表明，该G-TiO2-x-TPP具有较高的线粒体靶向效率，并能在较低注射剂量和单一980nm激光安全功率密度(0.72W cm-2)激发下，产生优异的PDT/PTT协同治疗肿瘤性能。这种新型G-TiO2-x的成功构建为基于二氧化钛和亚细胞器特异性的纳米材料用于未来癌症的个性化和精准诊疗提供了新思路。