【摘 要】
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研究表明硫氧还蛋白系统和许多疾病密切相关。硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是硫氧还蛋白系统的的关键酶,哺乳动物硫氧还蛋白还原酶主要有三种存在形式,TrxR1、TrxR2和TrxR3;而硫氧还蛋白系统是维持生物体内氧化还原平衡和调控氧化还原相关的信号通路的关键系统。TrxR通过还原硫氧还蛋白(Trx)和其他底物来对下游得多种氧化还原相关的生化过程进行调控,例如ROS水平、细胞增殖、分化与细胞凋亡。由于其
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研究表明硫氧还蛋白系统和许多疾病密切相关。硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是硫氧还蛋白系统的的关键酶,哺乳动物硫氧还蛋白还原酶主要有三种存在形式,TrxR1、TrxR2和TrxR3;而硫氧还蛋白系统是维持生物体内氧化还原平衡和调控氧化还原相关的信号通路的关键系统。TrxR通过还原硫氧还蛋白(Trx)和其他底物来对下游得多种氧化还原相关的生化过程进行调控,例如ROS水平、细胞增殖、分化与细胞凋亡。由于其在肿瘤中的特殊作用,TrxR1已被作为一个抗癌靶点进行了大量的研究。已有的金诺芬、顺铂等药物可以特异性的抑制TrxR1,诱导活性氧水平的上升进而诱导肿瘤细胞凋亡,并在临床应用中取得获得较好的预后效果。本文旨在利用虚拟筛选技术设计、合成靶向TrxR1的新型小分子抑制剂。虚拟筛选是一种利用计算机软件从化学数据库中筛选出目标化合物,主要优势在于可以显著降低显著降低研发成本和时间,提高药物发现的效率。基于结构的虚拟筛选(SBVS)是指在抑制靶点结构的情况下,先将化合物与靶点的活性位点对接,预测其相互作用模式,并对对接分子进行排序,根据排序或者综合其他手段筛选出目标分子。本文基于TrxR1的三维结构对ZINC小分子库中下载的小分子进行虚拟筛选,通过预测及评价每个分子的与TrxR1的结合自由能、结合效率效率以及结合模式,从中筛选出了267个潜在活性分子。然后对着这267个小分子与靶蛋白的结合模式和分子结构进行聚类分析,归纳出四个活性核心。在通过基团替换等方法设计出40个化合物。使用切断法设计化合物可能的合成线路,成功地得到40个纯净化合物,并利用~1H NMR对它们的结构进行表征。最后利用体外实验的方法对化合物的酶抑制活性进行评价,并筛选出A11、B4、B3、C1、C8、C9等六个具有良好抑制活性的分子。还通过分子对接和分子动力学模拟对A11与TrxR1的相互作用模式进行预测和分析。为后续的化合物的优化奠定了基础。
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