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目前,恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的多发病和常见病。全球每年新发病人数已超过1000万,死亡人数已超过700万。肿瘤的生长主要依赖于肿瘤新生血管的形成,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是肿瘤细胞血管生成的正性调节因子。通过抑制肿瘤细胞血管生成因子的正性调节作用,可以抑制肿瘤细胞的生长。目前,血管内皮生长因子抑制剂作为一类新型的小分子抗肿瘤药物,已经在临床治疗上得到了成功的应用。
联吡啶及其衍生物是一类重要的血管内皮生长因子抑制剂。根据文献报道的构效关系,以不同的光学纯的α-氨基酸作为手性源,设计并合成了新型的含有手性中心的联吡啶类化合物。首先,以含有不同取代基的吡啶作为起始原料,经交叉偶联反应制得联吡啶骨架结构,然后,通过还原反应和缩合反应得到目标化合物的前体化合物。通过探索和优化反应条件,发现前体化合物在空气存在的温和条件下,在质子酸或Lewis酸的催化作用下,通过环氧缩醛的氧化开环反应,实现了目标分子的化学合成。同时,对合成的目标化合物在细胞水平上进行了抗肿瘤活性的生物评价。
本论文共合成新化合物24个,其中目标化合物13个。新化合物的化学结构通过核磁共振(1H NMR,13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)等方法进行了表征。目标化合物的光学活性通过比旋光度进行表征。