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1,5-苯并硫氮杂卓是一类重要的活性分子,多年来其各种衍生物的设计、合成及活性研究一直受到人们的广泛关注。本课题组在对此类化合物的研究中发现,外消旋2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓对新生隐球菌具有很强的抑制和杀灭作用。为了揭示此类杂卓的抑菌活性与其光学异构体的关系,本文通过手性助剂法,合成光学活性2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓,并对其抑菌活性进行研究。工作如下:(一)2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓的不对称合成研究。1、通过对Evans手性助剂引入和脱除方法的一系列研究,最终确定了不对称合成方法。以饱和酸的混合酸酐与手性噁唑烷酮的锂盐反应,引入手性助剂,经溴代、消除反应得到一类含有手性助剂的查尔酮,再与邻氨基苯硫酚经过不对称迈克尔加成和脱水缩合反应得到含有手性助剂的杂卓,最后在三氟甲磺酸镱的催化下脱除手性助剂,得到目标产物。2、通过对Evans手性助剂、反应溶剂和反应温度的筛选,确定以苄基噁唑烷酮为手性助剂,室温下在甲醇溶液中反应得到的产物e.e.值最高。(二)目标产物的不对称合成及表征根据确立的合成方法,合成了目标产物9a-9i/14a-14i,经1HNMR、13CNMR、IR、HRMS对其结构进行确证无误。产物9h经X单晶衍射确定其分子相对构型。产物e.e.值较为理想。(三)抑菌活性的研究。1、用抑菌圈法研究了具有光学活性的2-甲氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓对新生隐球菌的抑菌活性,并与其外消旋体的抑菌活性进行对比,发现S型手性助剂诱导合成产物14a-14i对新生隐球菌的抑制作用普遍高于其外消旋体和R型手性助剂诱导产物9a-9i。2、根据抑菌圈测试结果,选取抑菌活性较好的化合物14a-14f对其进行最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MFC)的测定,发现杂卓化合物14a-14f对新生隐球菌的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度都远低于抗菌药物氟康唑。