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胆固醇是大部分生物细胞膜中的重要结构组分，它对于维持细胞亚结构之间的半透屏障以及膜的流动性起到了十分关键的作用。同时，胆固醇还会影响膜蛋白的功能以及参与信号转导途径。胆固醇与人类健康有着密切的联系。胆固醇代谢异常不仅会引发心脑血管疾病，同时也和失智症、糖尿病、癌症以及一些单基因遗传病相关。
小肠是人体内外源胆固醇吸收的主要场所，小肠内胆固醇的来源有三种：食物、胆汁和脱落的小肠上皮细胞。最近研究发现，在肝、肠细胞中高表达的Niemann-Pick C1-like1(NPC1 L1)蛋白，是人体吸收胆固醇的关键因子。Ezetimibe(商品名Zetia)是一种近年上市的胆固醇吸收抑制剂类药物，它直接结合NPC1 L1蛋白，选择性抑制胆固醇的吸收。然而，NPC1 L1介导的胆固醇吸收的分子机制以及Ezetimibe抑制胆固醇吸收的作用机理目前还不清楚。
在我论文的第一部分工作中，我们发现胆固醇特异性地促进NPC1 L1蛋白内吞，并且这一过程需要微丝和clathrin/AP2蛋白复合物参与的。用药物打断细胞内微丝会阻断NPC1L1蛋白的内吞，抑制胆固醇吸收，表明NPC1L1蛋白通过囊泡介导的内吞吸收外源胆固醇；特别重要的是，我们还发现胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe会减少NPC1L1与Clathrin/AP2结合，阻断NPC1L1内吞，从而抑制胆固醇吸收。综上所述，我们发现胆固醇吸收是由NPC1L1蛋白介导的囊泡运输机制完成的，降胆固醇药物Ezetimibe通过阻断NPC1L1蛋白的内吞而抑制胆固醇吸收。
我论文的第二部分工作分析了NPC1L1基因多态性与胆固醇吸收的关系。胆固醇异常吸收在人体内是可以遗传的，但是这一现象的遗传基础目前还不清楚。2005年有文章报道NPC1L1的基因多态性与胆固醇吸收以及血浆LDL-胆固醇水平相关联。在此基础上，我们分析了已报道的与胆固醇低吸收相关的19种NPC1L1突变体。结果显示大部分突变体在胞内运输、糖基化修饰以及蛋白稳定性等方面均有严重缺陷，从而导致NPC1L1蛋白不能行使其正常的生理功能。这部分工作进一步证明胆固醇吸收是由NPC1L1介导的囊泡运输机制实现，并鉴定出与NPC1L1蛋白功能密切相关的重要氨基酸。
综上所述，本论文工作揭示了胆固醇吸收的分子机制和降胆固醇药物Ezetimibe的药物作用机理，证明NPC1L1蛋白通过囊泡内吞而介导外源胆固醇吸收，降胆固醇药物Ezetimibe抑制NPC1L1的内吞而降低对胆固醇的吸收。这些工作揭示了外源胆固醇吸收的分子机理，并为筛选新型的胆固醇吸收抑制剂提供了直接基础；同时论文工作深入探索了遗传性人体胆固醇吸收异常的分子基础。