以酵母为模式生物研究发现ENTPD6是非阻滞性无精子症的潜在病源基因

• 作 者: 王倩
• 机 构: 中国科学院大学
• 出 处: 中国科学院大学
• 发表日期: 2004年期
• 关键词: 非阻滞性无精子症 病理机制 ENTPD6基因 基因突变

在男性不育的患者中，大约10％是由非阻滞性无精子症(Non-ObstructiveAzoospermia，NOA)引起的，但是大多数的非阻滞性无精子症的病原学并不为人所知。近年来，关于此病的病因研究已经有了不少的进展。在汉族患者中进行全基因组相关性分析(Genome-Wide Association Study，GWAS)是其中非常重要的一项，但是在GWAS研究中仅发现少数的遗传突变是与非阻滞性无精子症有关的，而且这种遗传突变有可能是由基因异质性引起的。由于这些突变并没有全基因组显著相关性，所以不能用多步验证来确认这些突变与生育无关，但它们也有可能对于生育是必须的。通过在果蝇中对这些突变周围的基因进行功能性筛查，发现了一些基因是与精子发生相关的。　　据所知，果蝇的减数分裂缺少同源重组，这可能意味着之前的研究会忽略一些在减数分裂早期起作用的基因。为了弥补在果蝇中进行功能筛选的不足，在研究中，选择SK1背景的酿酒酵母作为模式生物，根据全基因组相关性分析的数据进行进一步的筛选以期发现与减数分裂相关的新基因。作为模式生物，酵母在对细胞周期、DNA复制、同源重组以及减数分裂中其他的保守过程中的研究发挥了巨大的作用。　　在酿酒酵母中进行功能性筛选后，发现，GDA1（人类基因ENTPD6的同源物）是一个新的减数分裂相关的基因。Gda1p是一个鸟嘌呤核苷二磷酸酶，它的主要功能是将GDP转化成GMP，从而使得甘露糖添加到不断延伸的糖蛋白链上。在酵母中敲除GDA1后，产孢率明显下降。进一步研究发现，前减数分裂DNA复制不能正常进行，而抑制DNA复制的因子Sic1p不能被及时地降解，所以Gda1p参与减数分裂前G1到S期转换的阶段。另一方面，Gda1p在减数分裂过程中的作用依赖于它的鸟嘌呤核苷二磷酸酶的活性，而不依赖于它的细胞质功能域，跨膜区功能域，或者主干(stem)功能域。通过以上研究，发现，ENTPD6或许是一个新的非阻滞性无精子症的相关基因。而以酵母为模式生物进行的研究也为验证非阻滞性无精子症的全基因组相关性数据提供了一种很好的途径。