论文部分内容阅读
大多数抗肿瘤药物（如紫杉醇、阿霉素等）在水中的溶解度较低，极大地限制了其在临床治疗上的广泛应用。聚合物胶束是近年来发展起来的一种具有良好应用前景的载药体系，其疏水性的内核用于包覆脂溶性药物，亲水性的外壳可以躲避人体网状内皮系统的识别，而小粒径有利于其在肿瘤组织的滞留和堆积，赋予其对肿瘤组织的被动靶向。为了进一步提高药物在肿瘤细胞的聚集浓度，实现主动靶向功能，人们还将一些特定的信号导入聚合物胶束体系中。其中，叶酸是一个有效的作用靶点。本文制备了聚L-丙氨酸-聚乙二醇单甲醚两亲嵌段共聚物（PLAM），然后将其与叶酸偶联，并以其为基础制备了聚合物载药胶束，用于紫杉醇的输送。
采用经典的盖布瑞尔合成法，合成大分子引发剂端氨基聚乙二醇单甲醚（MPEG-NH2）。首先以聚乙二醇单甲醚（MPEG）和对甲苯磺酰氯为原料反应生成聚乙二醇单甲醚磺酸酯（MPEG-Tos），然后与邻苯二甲酰亚胺钾（PPI）发生亲核取代生成聚乙二醇单甲醚邻苯二甲酰亚胺酯（MPEG-PI），最后在水合肼作用下肼解生成MPEG-NH2。红外光谱（IR）和核磁共振氢谱（1HNMR）表征了目标产物的结构。
以L-丙氨酸和-（三氯甲基）碳酸酯（三光气）为原料，制备了N-羧基-L-丙氨酸-环内酸酐（NCA），IR光谱确认了产物的结构。以MPEG-NH2作为大分子引发剂，NCA开环聚合法合成了不同嵌段比例的聚L-丙氨酸-聚乙二醇单甲醚两亲嵌段共聚物（PLAM）。IR和1HNMR图谱确认了聚合物的结构、嵌段比例及分子量。
以N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）和N-羟基丁二酰亚胺（NHS）为原料活化叶酸，然后将其与两亲嵌段共聚物PLAM偶联，得到叶酸-聚L-丙氨酸-聚乙二醇单甲醚（FOL-PLAM），用1HNMR图谱表征了产物的结构。
采用芘荧光探针技术测定了PLAM及FOL-PLAM两亲嵌段共聚物的临界胶束浓度值（CMC）。分别用自乳化溶剂挥发法和透析法制备了聚合物载药胶束，用透射电镜TEM观察了其形貌，胶束具有比较规整的球状结构且粒径比较均一，并利用紫外-可见光光谱（UV）测定了聚合物胶束的载药能力。在37℃的pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中进行了聚合物载药胶束的体外药物释放动力学研究，用高效液相色谱（HPLC）检测紫杉醇的释放量。结果表明，制备的紫杉醇载药胶束在300 h内累积释药量不足30％，具有良好的缓释效果。