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脑卒中已跃居全球60岁以上的老年人死亡原因的第二位，但是目前临床上依然缺乏安全有效的治疗药物。本论文主要围绕天然产物来源的B-CA对其抗缺血脑损伤作用及其潜在的降体温与抗炎作用机制进行研究。论文第一部分首先在SH-SY5Y细胞系上建立体外模拟脑内营养缺乏的氧糖剥夺(Oxygenglucose deprivation，OGD)模型，并应用该模型对大量天然产物的药理活性进行快速评价，发现结构新颖的B-CA可以显著改善OGD诱发细胞损伤。接着，先后在离体培养的胎鼠原代皮层神经元与新生鼠海马脑片OGD模型对该化合物作进一步的验证，神经元的3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴盐(3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazoliumbromide, MTT)染色结果显示，1μM与10μM剂量组的B-CA均可显著对抗OGD诱发的神经元细胞活力下降，其中10μM剂量组的保护作用最强，相比溶剂对照组可以提高细胞活力约20％;对处理后的脑片进行碘化丙啶(Propidium iodide，PI)染色，发现给予B-CA的海马脑片CA1区阳性染色面积显著少于溶剂对照组。上述结果提示，B-CA具有较强的体外神经保护作用。 论文第二部分应用线栓法建立的大鼠大脑短暂性中动脉栓塞(Middlecerebral artery occlusion，MCAO)模型系统评价B-CA的药效。缺血26小时后对大脑进行脑梗死体积(2，3，5-氯化三苯基四氮唑(2，3，5-triphenyl-tetrazoliumchloride，TTC)染色）和神经行为学评分（mNSS量表，得分越高说明损伤越重）。研究结果表明，溶剂对照组的脑梗死区域为半脑面积的48.78％，而于缺血3小时后给予10 mg/kg与30 mg/kg剂量B-CA处理组的梗死区域分别减少为20.09％和15.99％。神经功能评价结果显示，B-CA给药组与溶剂对照组存在显著性差异。缺血后不同时间（4、6、9小时）给予B-CA的研究结果显示缺血后6小时给予B-CA仍能显著对抗MCAO诱发的大脑损伤和神经行为评分下降，提示B-CA具有较宽的、临床适用的治疗时间窗。此外，在缺血3小时后单次给予B-CA在缺血14天后仍表现出显著减少脑梗死面积的作用，在14天过程中对认知行为的改善效果稳定，而且没有观察到明显副反应。以上动物体内研究结果表明，B-CA具有较强的对抗缺血脑损伤的作用，并且具备较宽治疗时间窗。 论文第三部分对B-CA的作用机制进行了探讨。研究发现B-CA具有潜在的降温作用，在长达12小时的连续监测中B-CA(30 mg/kg，i.p.)能够显著降低脑缺血诱发的体温异常升高，其降温效果与中枢镇静药地西泮(5 mg/kg，i.v.)的效果相似。B-CA与瞬时受体电位香革酸1亚型(Transient receptor potentialvanilloid1，TRPV1)通道阻断剂AMG517联合用药时，前者的降温作用被显著抑制，而B-CA对缺血脑损伤的治疗作用同时被明显削弱，提示B-CA对缺血脑损伤的保护作用可能与其降温作用有关。其次，酶联免疫吸附剂测定(Enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)结果显示B-CA能够显著降低缺血诱发的脑内肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)的升高，并显著抑制环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）蛋白质在缺血状况下的异常高表达，提示B-CA能发挥较强的抗炎作用。此外，B-CA干预可以导致炎症信号级联反应中关键蛋白胞外蛋白调节激酶(Extracellularregulated protein kinases，ERK)及基质金属蛋白酶9(Matrix metallopeptidase9，MMP-9)出现低温处理类似效应，提示B-CA的抗炎作用与降体温作用之间可能存在关联性。上述药理作用特点提示B-CA显著对抗缺血损伤作用可能同时涉及降温和抗炎双重药理机制。 论文第四部分运用代谢组学的方式系统探索B-CA的潜在作用途径。针对动物缺血后以及给予B-CA处理后的大脑皮层组织进行了1H-NMR分析，一共鉴定分析得到42个代谢产物的数据，结果显示B-CA干预能够能够修复以下代谢产物的异常水平:NAA、Gin、Glu、GABA、GSH、Tau、Suc、FMA、Lac、ACh以及Ile等多种氨基酸。结合生化分析结果，推测B-CA干预能够显著改善由缺血导致的以谷胱甘肽(Glutathione，GSH)和琥珀酸盐(Succinate，Suc)水平异常为主的氧化应激反应、乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)水平异常以及氨基酸的异常代谢。 综上所述，本论文首次系统地报道了B-CA对抗缺血脑损伤的治疗作用，同时发现该化合物具有较宽的治疗时间窗以及长期疗效。药理机制研究结果表明，B-CA可能通过降体温、抗炎及其他潜在作用机制发挥联合疗效。上述研究将为研发新型抗缺血性脑卒中候选药物提供重要的线索和理论依据。