【摘 要】
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药物成瘾是一种慢性复发性脑病，主要特征为：强迫性觅药行为；对药物的使用失去控制；停药后出现戒断症状。成瘾性药物戒断所产生的负性情绪记忆是导致强迫性用药的重要原因，会引起相
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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药物成瘾是一种慢性复发性脑病，主要特征为：强迫性觅药行为；对药物的使用失去控制；停药后出现戒断症状。成瘾性药物戒断所产生的负性情绪记忆是导致强迫性用药的重要原因，会引起相关脑区发生诸如突触传递和神经结构可塑性等适应性变化。 我们实验室以巴普洛夫条件位置厌恶模型为研究对象(ConditionedPlaceAversion，CPA)，前期研究的结果发现杏仁核和背侧海马的细胞骨架actin的结构可塑性变化参与了吗啡戒断负性记忆的形成，抑制突触骨架actin的重排能阻止CPA负性记忆的形成。然而，突触骨架actin重排调节负性记忆形成的机制还不清楚，其中涉及的骨架相关蛋白的作用是本文研究的重点。 本文首先通过蛋白质组学技术研究了吗啡戒断负性情绪记忆形成所涉及蛋白质的表达情况。发现伏隔核部位蛋白表达变化不明显；背侧海马找到11个表达显著变化蛋白；杏仁核部位同样发现12个蛋白的表达显著变化，这些蛋白与学习记忆都密切相关。我们通过蛋白免疫印迹杂交手段验证了CPA形成确实导致这两个脑区中与细胞骨架蛋白actin的作用密切相关的4个蛋白表达量发生类似的变化。其次，本文研究重点集中在杏仁核部位找到的与actin密切相关的表达下降的差异蛋白Twinfilin1，通过蛋白免疫印记杂交、免疫组织荧光、核团定位注射、慢病毒过表达、荧光定量PCR、细胞转染等技术手段，主要探讨了吗啡戒断引起的负性情绪记忆形成中，Twinfilin1与突触骨架actin重排、microRNA101a之间所参与的作用机制。 具体的研究结果如下： 1.Twf1通过负性调控骨架蛋白actin重排来参与CPA的形成。 CPA模型的形成过程涉及到杏仁核中细胞骨架actin重排事件的发生，即F-actin含量增加。通过过表达慢病毒感染杏仁核，过表达的Twf1能抑制actin聚合，F-actin含量下降，从而干扰了CPA模型的形成。 2.miR101a的负性调控神经元中Twf1表达。 Twf1蛋白的mRNA的3’UTR区域存在两个与miR101a特异结合的核苷酸片段。通过细胞转染手段将成熟的miR101a片段miR101amimics过膜转入神经元中能干扰Twf1的合成，Twf1表达量显著下降。 3.miR101a通过调控Twf1蛋白的表达来影响吗啡戒断负性记忆的形成。 CPA模型形成过程中miR101a含量显著上升，与Twf1蛋白表达量显著下降的结果吻合。运用在杏仁核核团注射miR101a特异抑制剂LNA-anti-miR101a的方法能阻断CPA模型的形成，体内miR101a是否干扰Twf1的表达还有待进一步的研究。 综上所述，我们主要探讨了吗啡戒断负性情绪记忆的相关分子机制。本文首次揭示了急性CPA模型形成过程中，背侧海马和杏仁核部位的全部蛋白表达变化情况；并且深入研究了杏仁核中差异蛋白。Twinfilin1对吗啡戒断负性情绪记忆形成的作用机制，以及miR101a对CPA模型形成的重要影响。
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