【摘 要】
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目的描述孕早、中、晚三期及脐血炎症因子浓度的分布特征,揭示孕期炎症因子浓度变化规律;阐明孕期及脐血炎症因子浓度与学龄前儿童哮喘的关联及性别差异,探讨生命早期炎症暴露对儿童哮喘的影响的关键时期。方法本研究纳入2 442对来自马鞍山优生优育出生队列研究的母子对作为研究对象。分别于孕早期（10.39±2.11周）、孕中期（25.99±1.02周）、孕晚期（34.39±1.09周）采用标准化问卷收集人口统
【基金项目】
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国家重点研发计划（2018YFC1004200）；
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目的描述孕早、中、晚三期及脐血炎症因子浓度的分布特征,揭示孕期炎症因子浓度变化规律;阐明孕期及脐血炎症因子浓度与学龄前儿童哮喘的关联及性别差异,探讨生命早期炎症暴露对儿童哮喘的影响的关键时期。方法本研究纳入2 442对来自马鞍山优生优育出生队列研究的母子对作为研究对象。分别于孕早期（10.39±2.11周）、孕中期（25.99±1.02周）、孕晚期（34.39±1.09周）采用标准化问卷收集人口统计资料、妊娠史、疾病史和生活方式因素等信息。同时采集孕妇空腹静脉血并在分娩时采集胎儿脐带血,离心分离后置于-80℃冰箱保存。2018年12月—2019年10月,使用多重磁珠酶免分析仪MILLIPLEX?MAP检测妊娠早期、中期、晚期孕妇血清和婴儿脐带血中8种炎症因子水平,包括IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17A和TNF-α。从出生后42天开始对儿童进行随访,3月龄到12月龄每3个月一次,18月龄至6岁每6个月一次。在随访过程中,儿童健康记录表由监护人填写完成。本研究分别于出生后6、12、18、36和48月龄收集经三级医院医生诊断的儿童哮喘情况。运用广义加性模型（GAM）分析孕妇血清炎症因子浓度随孕周的变化;使用广义估计方程（GEE）来评估孕期和脐血炎症因子浓度与学龄前儿童哮喘风险之间的纵向关联并按照性别进行分层分析。结果与排除的儿童（n=1 032）相比,纳入分析的儿童（n=2 442）母亲年龄稍长,多为头胎,孕周更长;其他变量两者之间分布差异无统计学显著意义。8种血清炎性细胞因子在几乎每个妊娠期都存在中、高相关性。通过对孕期炎症因子浓度变化的轨迹分析发现,孕早、中、晚3期血清IFN-γ和IL-10浓度呈线性增加,IL-1β、IL-8、IL-17A浓度变化呈U型曲线,IL-6、TNF-α、IL-12p70呈近J型曲线。IL-17A在妊娠期的重复性良好（ICC=0.42,P<0.001）,而IFN-γ、IL-6、IL-10和IL-12p70的重复性较差。妊娠晚期除IL-8和TNF-α外,其余大部分细胞因子水平均高于脐带血。脐带血清细胞因子水平与母体血液细胞因子水平相关性较差。GEE模型结果显示,控制相关混杂因素后发现,与孕中期孕妇血清中IFN-γ水平（Q1）相比,孕中期血清高浓度IFN-γ（Q4）可增加儿童哮喘的风险（OR=2.24,95%CI:1.05～4.74）;与儿童脐带血IFN-γ水平（Q1）相比,脐带血清IFN-γ（Q2）水平与儿童哮喘风险呈正向关联（OR=3.58,95%CI:1.40～9.14）。与孕晚期孕妇血清中IL-6水平（Q1）相比,孕晚期母亲血清IL-6（Q4）水平升高与儿童哮喘风险增加相关（OR=2.53,95%CI:1.09～5.86）。与孕早期母体血清IL-17A水平（Q1）和儿童脐带血IL-17A水平（Q1）相比,血清IL-17A高水平（Q4）的儿童患哮喘的风险分别增加3.36倍（OR=3.36,95%CI:1.37～8.26）和4.15倍（OR=4.15,95%CI:1.01～17.21）。与儿童脐带血TNF-α水平（Q1）相比,脐带血清TNF-α（Q4）水平与儿童哮喘风险呈正向关联（OR=1.81,95%CI:1.02～3.19）。此外,性别分层分析结果表明,上述关联主要见于男孩。在敏感性分析中,进一步调整了出生体重、早产、分娩方式、父亲的教育程度和工作类别后发现上述关联依然具有稳健性。结论孕早、中、晚3期血清IFN-γ和IL-10浓度呈线性增加,IL-1β、IL-8、IL-17A浓度变化呈U型曲线,IL-6、TNF-α、IL-12p70呈近J型曲线。孕期及脐血促炎因子（IFN-γ、IL-6、IL-17A、TNF-α）暴露增加学龄前男童哮喘风险。本研究为哮喘的早期预防提供依据,也为哮喘发生始于胚胎时期提供了新的研究证据。
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