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早产(preterm delivery,PTD)是围生儿发病和死亡的首要原因,除感染等常见原因外,相当一部分早产的发病机制不明。从营养代谢的角度分析,孕妇及胎儿血脂水平可能与早产存在相关性。自发性早产存在遗传易感性和异质性,从脂代谢的遗传学背景探讨与早产的相关性,可能为阐明自发性早产发病的分子机制提供证据。因此,本研究旨在分析胆固醇代谢三个主要基因,即三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ATP-binding Cassette A1,ABCA1)基因、载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因及β-羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase,HMGCR)基因的多态性对自发早产和正常孕妇血脂水平的影响,探讨胆固醇代谢基因多态性与自发早产的相关性,为自发性早产发病机制的研究提供新视角。
第一部分:母血、脐带血血脂水平与自发性早产的相关性
目的:探讨母血、脐带血血脂水平与自发性早产的关系。
方法:采用病例对照研究,选取2011年1月至2012年4月在首都医科大学附属北京友谊医院及北京市海淀区妇幼保健院产科孕检及分娩的妊娠28-36+6周的自发性早产患者200例作为研究对象,根据早产的分娩孕周分为3组:妊娠28-30+6周组;妊娠31-33+6周组;妊娠34-36+6周组。以同期正常足月分娩的孕妇178例为对照。分别检测早产与孕周相匹配的正常分娩孕妇母血、脐带血的总胆固醇(total cholesterol,TCHO)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high densitylipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein,LDL)的水平,比较早产与孕周匹配正常分娩孕妇母血血脂水平的差异。比较早产与正常分娩孕妇脐带血血脂水平的差异。
结果:
1、母血血脂水平:
①妊娠34-36+6周早产组母体血浆TG、HDL、LDL水平明显低于孕周匹配的足月产组,差异有显著性(P=0.018,P=0.027,P=0.031);妊娠28-30+6周和妊娠31-33+6周早产组母体血浆HDL、LDL水平均低于孕周匹配的足月产组,但差异无显著;
②不同孕周早产组TCHO水平均低于足月产组,差异无显著性。
2、脐带血血脂水平:
早产组脐带血TCHO、HDL、LDL水平均明显高于足月产组,差异有显著性(P=0.000,P=0.043,P=0.000)。
第二部分:胆固醇代谢基因多态性与自发性早产及血脂水平的相关性
目的:1、探讨胆固醇代谢相关基因ABCA1基因rs2422493、APOE基因rs7412、HMGCR基因rs12916位点单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与PTD的关系。2、探讨上述基因位点SNPs与母血、脐带血血脂水平的关系。
方法:
1、研究对象:研究对象与第一部分研究是同一组患者,即2011年1月至2012年4月在首都医科大学附属北京友谊医院及北京市海淀区妇幼保健院产科孕检及分娩的妊娠28-36+6周的自发性早产患者和同期正常妊娠分娩的足月患者。
2、研究方法:采用病例对照研究,用TaqMan探针法进行ABCA1基因rs2422493、APOE基因rs7412、HMGCR基因rs12916位点SNPs筛查,比较不同基因型及等位基因频率与自发性早产及母血、脐带血TCHO、TG、HDL、LDL水平的关系。
结果:
1、ABCA1基因rs2422493、APOE基因rs7412、HMGCR基因rs12916位点基因型均有三种:CC、CT和TT型。
2、胆固醇代谢三个基因多态性与早产的相关性:
①早产组与足月产组间母血HMGCR基因rs12916位点的CC、CT和TT三种基因型的频率存在显著差异(x2=6.398,df=2,p=0.041);
②母血、脐带血ABCA1基因rs2422493、APOE基因rs7412、脐带血HMGCR基因rs12916位点的基因型及等位基因频率在早产组与足月产组间比较无显著差异。
3、胆固醇代谢三个基因多态性对早产和足月产血脂的影响:
①a、同足月产组比较,早产组母血HMGCR基因rs12916位点不同基因型CC、CT、TT间TG水平存在显著性差异(p=0.007),TT组TG水平最高,显著大于CC组和CT组,(p=0.043,p=0.002),CC和CT组TG水平无显著性差异。
b、同足月产组比较,早产组母血HMGCR基因rs12916位点不同基因型CC、CT、TT间LDL水平无显著性差异(p=0.051),但两两比较,TT组LDL水平最高,显著大于CC组和CT组,(p=0.042,p=0.033),CC和CT组LDL水平无显著性差异。
②母血、脐带血ABCA1基因rs2422493、APOE基因rs7412、脐带血HMGCR基因rs12916位点各基因型的血脂水平比较无显著性差异。
结论:
1、母血血脂异常与早产存在相关性,孕妇营养不良——血脂低水平可能是早产的高危因素。
2、脐带血血脂异常与早产存在相关性,脐带血的研究提示早产儿高血脂状态,可能与早产儿远期心血管疾病发病率高相关。
3、早产母体和早产儿均存在血脂代谢异常。
4、母血HMGCR基因rs12916位点基因多态性与早产存在相关性。
5、母血HMGCR基因rs12916位点基因多态性可影响早产组TG、LDL水平。