用于两种亲疏水药物控制释放的PLGA/明胶复合纳米纤维给药系统的研究

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静电纺丝纳米纤维具有比表面积大、孔隙率高以及复杂的多孔结构等优点,在组织工程和药物载体等医学领域具有广泛的应用。纳米复合纤维可以作为一种有效的局部控制缓释药物载体,然而大部分纳米纤维仅负载单一药物,很难满足临床的要求。所以必须构建新型聚合物纳米纤维支架,它们能够负载多种具有不同作用机理和药理活性的药物,并控制药物差异性释放,发挥药物协同增效作用。这些纳米纤维不仅能释放药物杀死残余的癌细胞,还能够为受伤组织提供细胞生长的微环境,有利于受伤组织长期愈合治疗。因此这些纤维在肿瘤外科手术治疗局部释药中具有重要意义。作为一种局部给药纳米纤维,其不仅能控制两种亲疏水药物差异性缓慢释放,而且必须具备良好的生物相容性和机械性能。基于此,本论文选用聚乙丙交酯(PLGA)作为主要支架材料,同时为了提高其亲水性和生物相容性,引入天然蛋白质明胶(GE),制备了PLGA/GE复合纳米纤维。本文首先采用乳液电纺法制备壳核结构的PLGA/GE复合纳米纤维,然后采用共混电纺法制备含有载药介孔氧化锌纳米粒子(DOX@mZnO)的PLGA/GE复合纳米纤维,实现同时装载两种亲疏水药物、并能有效控制其差异性释放,并对复合纳米纤维的理化性能、药物负载、体外药物释放以及体外细胞活性进行研究。本论文具体研究内容及结果如下:(1)通过乳液电纺法制备了一种拥有良好的生物相容性和机械性能的PLGA/GE复合纳米纤维,该纤维可用作组织工程支架或药物控制释放系统。头孢拉定和五氟尿嘧啶(5-FU)两种亲疏水药物被成功地载入复合纳米纤维中。为了提高复合纳米纤维的细胞粘附能力,具有生物活性的明胶被引入纳米纤维中。用扫描电镜、X射线衍射、差示扫描量热仪、接触角及力学拉伸测试表征纳米纤维。含有明胶的乳液电纺纤维具有很好的亲水性及力学性能。体外药物释放实验表明乳液电纺纤维中头孢拉定具有很低的药物突释现象,然而5-FU有相对较快的释放速率;体外细胞实验表明乳液电纺PLGA/GE复合纤维具有较低的细胞毒性,并有利于细胞的吸附和增殖。实验结果表明乳液电纺纤维在组织工程或药物控制释放具有潜在的应用。(2)通过静电纺丝方法制备新型封装载药介孔氧化锌(mZnO)的PLGA/明胶复合纳米纤维,实现同时负载两种亲水性药物(盐酸阿霉素DOX)和疏水性药物(喜树碱CPT)的目的。首先制备装载亲水药物DOX介孔氧化锌纳米粒子(DOX@mZnO),然后将DOX@mZnO和CPT与PLGA/GE溶液共混电纺制备PLGA/GE复合纳米纤维。体外释放结果表明该复合纳米纤维中CPT有相对较快的释放速率,而DOX具有长期持续的控制释放行为。体外细胞毒性实验表明负载两种抗癌药物的复合纳米纤维对HepG-2细胞具有很强的抗癌活性。另外,明胶的加入提高了复合纳米纤维的亲水性能。最重要的是PLGA/GE复合纳米纤维负载mZnO纳米粒子之后,不仅明显的降低了DOX的突释,而且提高了复合纳米纤维的机械强度。因此,该复合纳米纤维可以有效控释两种亲疏水性药物,有望作为癌症的术后化疗植入支架。
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