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研究背景:缺血性脑卒中是脑血管疾病中最常见类型,是指各种原因所致脑部血液供应障碍,导致脑组织缺血、缺氧性坏死,并出现相应神经功能缺损。急性缺血性脑卒中病灶由核心梗死区及周围的缺血半暗带构成。位于梗死区中心的细胞在缺血缺氧条件下会迅速不可逆的坏死。而在梗死中心周围的缺血半暗带由于有侧支循环存在,仍有大量神经细胞存活。缺血半暗带内存在着大量处于休眠状态或半休眠状态的脑细胞,这些细胞仅能维持自身形态的完整,由于缺少能量的供应,无法行使原有的正常功能。缺血半暗带脑细胞损伤的可逆性是缺血性脑卒中急诊治疗的病理性基础之一。如果能及时挽救处于缺血半暗带中的细胞,恢复其功能和活性,会对患者的预后有极大的改善。在低灌注环境下,线粒体功能能否保持完整性对脑细胞的生存至关重要。近年来的研究结果表明在脑缺血时瘦素可能对脑神经细胞起积极的保护作用,可有显著减少缺血缺氧引起的神经细胞死亡,为治疗脑血管疾病提供了新的研究方向。信号传导和转录激活因子3(Signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)是瘦素与受体结合后的细胞内信号传导的主要通路之一,STAT3转位于细胞核内可作为转录因子影响细胞核内特定基因的表达;此外,转位于线粒体内的STAT3还可提高线粒体缺氧耐受能力。基于大鼠大脑中动脉阻塞(Middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型的研究表明,瘦素可促进细胞核内STAT3蛋白的磷酸化,然而,迄今未见有文献报道瘦素激活线粒体STAT3信号通路对缺血脑组织线粒体的影响。研究目的:探讨瘦素通过线粒体STAT3信号通路对缺血性脑卒中核心梗死区和缺血半暗带的影响,本研究成果将首次在分子信号转导水平阐述瘦素诱导线粒体STAT3蛋白磷酸化对线粒体氧化应激的影响机制。本研究的完成还将有利于为瘦素对急性缺血性脑卒中神经保护作用提供有力证据,为寻找治疗急性缺血性脑卒中提供新的思路。研究方法:通过线栓法制作大鼠MCAO模型观察瘦素通过线粒体STAT3信号通路对SD大鼠局灶性脑缺血核心梗死区和缺血半暗带的影响;健康雄性SD大鼠随机分为三实验组:一、假手术组,二、脑缺血组,三、瘦素组。对各组大鼠体重、脑水肿程度、脑梗死面积和神经功能缺陷进行测量和评分,并对各组的核心梗死区及缺血半暗带进行活性氧(Reactive oxygen species,ROS)含量、线粒体STAT3蛋白磷酸化水平、线粒体呼吸链酶活性测定。研究结果:1、瘦素减少大鼠神经功能缺损,但并不影响体重变化。2、瘦素减少大鼠脑梗死面积和水肿程度。3、瘦素促进大鼠脑核心梗死区和缺血半暗带线粒体STAT3磷酸化。4、瘦素减少大鼠脑核心梗死区和缺血半暗带ROS的生成。5、瘦素增加大鼠脑核心梗死区和缺血半暗带线粒体呼吸链I和II酶活性。结论1、瘦素预处理可以促进大鼠脑核心梗死区和缺血半暗带中线粒体STAT3磷酸化,保护线粒体呼吸链I和II免受缺血性损伤造成的酶活性降低,减少因线粒体功能障碍导致的ROS生成。2、瘦素预处理减少脑缺血损伤,具有神经保护作用。