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目的:探讨SIRT1-FOXO3a在雌激素(E2)抑制低氧性肺动脉高压、肺血管重塑和肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用。方法:动物水平将卵巢切除后的SD大鼠随机分为4组(各组n=8):常氧组、常氧+E2组、低氧组、低氧+E2组。常氧+E2组、低氧+E2组皮下注射17β-雌二醇[20μg/(kg·d)],其他组皮下注射生理盐水(0.1 ml/d)。低氧组大鼠置于低氧箱内饲养,非低氧组大鼠呼吸正常空气。连续饲养8周以建立低氧性肺动脉高压模型。观察对比各组大鼠的平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥厚指数(RVHI)、肺小动脉重塑等指标,并用酶联免疫法测定血清E2水平,免疫组化法检测沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)、FOXO3a转录因子、细胞核增殖抗原(PCNA)在肺动脉中的表达。SIRT1活性比色法测定肺组织中SIRT1酶活性。体外培养人肺动脉平滑肌细胞(hPASMCs),首先给予常氧、低氧、不同浓度雌激素干预,行MTT实验测定细胞增殖情况。其次低氧组细胞用尼克酰胺(NAM,SIRT1抑制剂)和E2共处理或用白藜芦醇(RE,SIRT1激动剂)处理后,再次观察细胞增殖情况,并采用蛋白免疫印迹(Western blot)和实时定量(RT)-PCR分别检测SIRT1、FOXO3a、PCNA的表达情况。SIRT1活性比色法测定细胞中SIRT1酶活性。结果:慢性低氧明显增加了大鼠mPAP、RVHI、肺小动脉厚度,同时伴随肺动脉SIRT1的表达下降,FOXO3a表达减少,PCNA表达增加。E2处理后明显抑制了低氧对mPAP和RVHI的升高,降低了肺动脉重塑指标,并改善了低氧对上述指标表达的改变。在体外,E2明显抑制了低氧诱导的hPASMCs增殖,同时也上调了SIRT1的表达,提高了FOXO3a的表达。另外,SIRT1的抑制剂显著削弱了E2对hPASMCs增殖的抑制作用及对FOXO3a表达的促进作用;而SIRT1的激动剂RE模拟了E2的上述作用。结论:E2能有效改善大鼠低氧性肺动脉高压和肺血管重塑,该作用可能与其调节SIRT1-FOXO3a途径从而抑制肺动脉平滑肌细胞的异常增殖有关。