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随着高通量生物实验技术的进步,可以获得大量的生物组学(Omics)数据(如基因组、蛋白质组、代谢组等)。为我们构建各种各样的大规模生物分子网络(如蛋白质相互作用网络、基因调控网络、代谢网络等)以及系统地分析生物分子网络的拓扑结构、组织形式、演化规律提供了丰富的素材。模块性是生物分子网络的重要特征,很多研究表明分子网络具有结构模块和功能模块组织形式,因此,分析和研究生物分子网络的结构和功能模块组织特点,以及识别和挖掘各种模块结构,已成为系统生物学的基本问题,有助于我们更好的理解细胞组织以及细胞功能,进而系统的考察其分子运行机制。
在本文的研究中,我们通过多种组学数据的整合研究,主要从两个方面来分析分子网络的模块化组织特点。一方面,研究分子网络的静态模块化组织特征。由于转录调控和蛋白质互作代表了基因之间两类基本的相互作用关系,并且转录共调控和蛋白质互作分别表示基因之间在时间上和空间上的协同作用,因此,我们整合转录调控网络和蛋白质互作网络,构建共调控互作复合网络,并根据GO功能注释体系,将网络划分为广义注释的功能模块,通过mantel检验分析功能模块中基因之间的共调控和互作关系的相似性,发现这些由于功能相似而聚集成功能模块的基因在复合网络中也是紧密相连的,因而具有一定的结构模块性,并且模块相关的GO功能类的注释层次与模块的结构化程度高度相关,功能层次越深,即功能注释越精细,那么基因间的相互连接越紧密。进一步我们挖掘得到共调控互作复合功能模块,分析发现这类模块是复合网络中一类非常重要的功能模块,它特殊的复合调控结构决定了其功能的保守性,主要参与细胞必不可少的基本功能,集中表现在参与细胞线粒体的氧化磷酸化过程。
另一方面,我们研究分子网络的动态模块化组织特征。就像转基因、基因敲除和其它的人工扰动一样,表达数量性状位点(eQTLs)代表了影响基因表达性状的扰动,同样eQTLs也会对分子网络产生扰动作用,而使网络发生动态性变化。这里我们提出一种新的方法,旨在通过整合酵母的多种组学信息,包括基因型信息、基因表达、蛋白质互作、蛋白质磷酸化以及转录因子(TF)-DNA绑定信息来研究eQTLs对由五类分子互作关系构成的复合网络的调控或扰动作用,分析网络发生变化时表现出的动态模块化特征。结果发现,一方面表达数量性状位点这类遗传变异,会对分子网络产生广泛的调控作用,并且对网络的扰动具有一定的结构和功能模块性,也就是说在eQTLs的作用下,分子网络会以模块化的组织形式发生动态改变。同时还发现eQTLs之间的染色体距离和它们所调控的网络模块之间具有一定的相关关系。另一方面,表达受到eQTLs调控的基因所在的局部网络也倾向于发生动态改变,这也说明了网络发生动态改变时具有模块化特点。最后我们基于eQTLs对网络的扰动作用,挖掘调控通路,提供对trans调控作用机制的解释,对小分子药物的作用靶点进行预测,得到了很多具有生物学意义的结果。
总之,基于以上两方面的工作,我们分别从静态网络和动态网络两个角度分析了分子网络的模块化组织特点。结果发现无论是在我们构建的共调控互作静态网络中,还是在由于eQTLs的扰动作用而发生变化的动态网络中,基因都倾向于通过一定的方式聚集在一起形成结构模块或者功能模块,并且在功能上相关的基因往往在网络中也是紧密连接的,这说明了功能模块和结构模块之间也具有一定的相关性。