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研究目的： 1.慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基础上由多种急性诱发因素导致肝功能急性恶化的一组复杂临床症候群。迄今为止，国内外对ACLF的诊断标准尚未达成广泛一致，尤其是东西方之间的差异显著。学界目前较广泛认可的ACLF东方诊断标准主要有中华医学会（Chinese Medical Association，CMA）和亚太肝脏研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）两种标准，西方诊断标准主要为欧洲肝脏研究学会-慢性肝衰竭（European Association for the Study of the Liver-Chronic Liver Failure，EASL-CLIF）协作组标准。本文研究目的旨在分析东西方不同ACLF诊断标准的异同，比较符合不同ACLF诊断标准的患者生存率的差异，并进一步探索ACLF病情进展的独立危险因素，从而帮助临床医生加深对东西方ACLF诊断标准的理解和认识，实现对ACLF患者的早期识别、病情进展的准确预测并及时合理干预，最终改善患者的预后。 2.鉴于ACLF病情进展迅速、病死率极高、救治困难的特点，若能在患者病情进展到ACLF之前，对其ACLF的发生风险进行早期预测，并积极进行规范、有效的治疗，最大程度地阻断或逆转患者病情，预防ACLF的发生，无疑会改善患者的预后。因此，本研究旨在探索ACLF前期（acute-on-chronic pre-liver failure，pre-ACLF）患者发生肝衰竭的独立危险因素，从而指导临床医生早期识别尚未达到ACLF而又十分可能进展至ACLF的高风险患者，并及时给予有效的个体化治疗，预防ACLF的发生，提高患者生存率。 3.HBV属于嗜肝病毒，它在宿主体内的持续复制可引起急性或慢性乙型病毒性肝炎，而慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）又可进一步发展为肝硬化，甚至肝衰竭，导致预后不良。HBV感染所致的慢性肝炎和（或）肝硬化是东方ACLF的主要慢性肝脏基础疾病。因此，探索如何有效抑制病毒复制以预防疾病进展至 ACLF是十分关键和必要的，尤其对于经历了多种核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogues，NAs）治疗失败的CHB患者。口服NAs已被证明能够有效持续抑制HBV的复制，显著改善疾病的转归及预后，因此已成为至关重要的抗病毒治疗措施。然而，随之而来的NAs耐药问题却日益严重，耐药可导致CHB患者肝功能迅速恶化，甚至出现肝功能衰竭。值得注意的是，目前临床上越来越多有过多种NAs治疗失败史的CHB患者再次经历了恩替卡韦（entecavir，ETV）与阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）联合挽救治疗失败。对于这些患者，本研究旨在探索ETV联合ADV挽救治疗失败的原因，以及后续采用替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）进行挽救治疗的有效性和安全性，以望指导临床优化治疗，从而有效防止疾病进展，降低HBV相关ACLF的发生率。 研究方法： 1.本研究选取2008年1月至2014年5月于天津市第三中心医院住院治疗的394例符合APASL ACLF诊断标准的肝硬化患者作为研究对象，对他们的临床资料进行了回顾性采集和分析。根据CMA、APASL和EASL-CLIF ACLF诊断标准，本研究将394例入组患者分为三组，A组为基线时仅符合APASL ACLF诊断标准， B组为基线时同时符合APASL和CMA ACLF诊断标准，C组为基线时同时符合APASL和EASL-CLIF ACLF诊断标准。本研究使用Kaplan-Meier生存分析方法评估了三组患者的预后情况，并采用log-rank检验方法进行了三组患者生存率的比较。最后对基线时仅符合APASL或同时符合APASL和CMA ACLF诊断标准的患者进行临床资料的详细剖析，采用单因素分析和多因素COX回归分析方法筛选住院期间病情进展至符合EASL-CLIF ACLF诊断标准的独立危险因素。 2.本研究回顾性分析了2008年1月至2014年12月于天津市第三中心医院住院治疗的285例pre-ACLF患者的临床资料。根据入组患者入院时的基线PTA值，本研究将所有入组患者分为三组，Ⅰ组为40%<基线PTA≤50%，Ⅱ组为50%<基线PTA≤60%，Ⅲ组为60%<基线PTA≤70%。随后采用Kaplan-Meier生存分析法及log-rank检验法分析比较了住院期间病情进展至ACLF和未进展至ACLF的两组pre-ACLF患者的预后情况，并应用单因素分析和多因素COX回归分析方法筛选了pre-ACLF患者病情进展至ACLF的独立危险因素。 3.选取ETV联合ADV挽救治疗失败的有过多种NAs治疗失败史的6例CHB患者纳入本研究，并应用TDF进行后续挽救治疗，至少随访12个月。采集所有患者TDF挽救治疗开始前的基线血清，利用高通量测序法和克隆测序法进行HBV基因分型及耐药变异检测，并且定期监测每例患者的HBV DNA水平、血清学指标、生化学指标及腹部超声检查结果。 研究结果： 1.基线时仅符合APASL ACLF诊断标准、基线时同时符合APASL和CMA ACLF诊断标准以及基线时同时符合APASL和EASL-CLIF ACLF诊断标准的患者90天病死率分别为13.1%、25.3%及59.3%。对于基线时仅符合APASL ACLF诊断标准以及基线时同时符合APASL和CMA ACLF诊断标准的患者而言，当住院期间病情进展到符合EASL-CLIF ACLF诊断标准时，90天生存率显著降低。患者入院时基线CLIF-SOFA评分及住院期间TBIL水平、CLIF-SOFA评分和MELD-Na评分升高的最大速率是ACLF病情进展的独立危险因素。 2.对于pre-ACLF患者而言，住院期间病情进展至ACLF的患者90天生存率显著低于未进展至ACLF的患者。患者入院时基线TBIL水平和基线MELD评分以及住院期间PTA水平降低的最大速率和CTP评分升高的最大速率是ACLF发生的独立危险因素。 3.在开始采用TDF挽救治疗前，对所有患者进行的耐药性分析显示：所有患者均发生了LAM相关的主要耐药变异（rtM204V/I）和代偿性耐药变异（rtL80I，rtV173L，rtL180M）。并且，1号患者还发生了ADV相关的主要耐药变异（rtA181T）和ETV相关的主要耐药变异（rtT184I/L/P和rtS202G），2号患者也被证实发生了ADV相关的主要耐药变异（rtA181T/V）。此外，所有患者均发生了非经典的潜在耐药位点的变异，且大部分患者（占5/6）发生了S基因区内“a”决定簇变异。在开始采用TDF挽救治疗6个月时，所有患者的HBV DNA均转阴，并在挽救治疗9个月时，所有患者的ALT水平均复常，且所有患者的病毒学和生化学应答均持续至随访结束（中位随访周期为16.5个月）。随访期间，所有患者均未出现TDF相关的不良反应。 研究结论： 1.符合不同ACLF诊断标准的患者预后不同。因此，未来亟需建立全世界统一的ACLF诊断标准，以利于国际学术交流，从而进一步规范和优化国际上ACLF的临床诊治，实现ACLF患者的早期诊断和及时治疗，提高生存率。入院时基线CLIF-SOFA评分，以及住院期间TBIL水平、CLIF-SOFA评分和MELD-Na评分升高的最大速率可以早期预测ACLF病情进展。 2. pre-ACLF患者一旦进展至ACLF，预后显著恶化。入院时基线TBIL水平和基线MELD评分以及住院期间PTA水平降低的最大速率和CTP评分升高的最大速率能够早期、有效地预警ACLF的发生。 3.对于有过多种NAs治疗失败史的CHB患者，既往失败用药造成的HBV基因耐药变异可能是他们再次经历 ETV联合ADV挽救治疗失败的主要原因，提示规范合理使用NAs对于减少耐药的发生、提高临床治疗成功率、预防疾病进展和ACLF的发生、改善患者预后至关重要。此外，对于此类患者，后续应用TDF进行挽救治疗是安全、有效的。