【摘 要】
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背景:慢性HBV感染(Chronic HBV infection,CHI)是一种由HBV感染引起的机体免疫反应介导肝损伤的慢性疾病,其可导致肝硬化和肝癌,严重危害人的身体健康。近年来,免疫治疗方法在抗病毒、抗肿瘤领域治疗效果显著。按照CHI患者临床症状可将其划分为免疫耐受组(Immune tolerant,IT)、免疫活动组(Immune active,IA)、免疫控制组(Immune contr
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背景:慢性HBV感染(Chronic HBV infection,CHI)是一种由HBV感染引起的机体免疫反应介导肝损伤的慢性疾病,其可导致肝硬化和肝癌,严重危害人的身体健康。近年来,免疫治疗方法在抗病毒、抗肿瘤领域治疗效果显著。按照CHI患者临床症状可将其划分为免疫耐受组(Immune tolerant,IT)、免疫活动组(Immune active,IA)、免疫控制组(Immune control,IC)和再活动组(Reactivation,RA)。处于不同临床阶段的CHI患者机体免疫功能状态不同,导致了疾病的多样化。T细胞免疫反应在抗HBV免疫应答过程中发挥重要作用,影响疾病的发生发展及转归。目的:探讨不同临床阶段CHI患者外周血T细胞特征,包括T细胞亚群、亚型及T细胞表面抑制性分子PD-1的表达量。结合患者临床检验数据,综合分析患者外周血T细胞免疫状态与HBV DNA载量的关系,推测机体T细胞免疫功能。为临床对CHI患者的疾病分期诊断以及预测预后和转归提供科学依据,同时为开展合理的免疫治疗以干预疾病的发展提供新方向。方法:本研究收录CHI患者,根据患者的临床检验数据,将CHI患者分为IT组、IA组、IC组、RA组,健康志愿者(Healthy donor,HD)为对照组。收集患者的静脉血,采用密度梯度离心法分离外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cell,PBMC)。使用多色流式细胞术检测患者外周血T细胞亚群和CD4~+T、CD8~+T细胞亚型。根据CD45RA、CCR7的表达情况将CD4~+T、CD8~+T细胞亚型分为:初始T细胞(Na?ve T cell,Tn)、中枢记忆T细胞(Central memory T cell,Tcm)、效应记忆T细胞(Effector memory T cell,Tem)和效应T细胞(Effector T cell,Te);使用CD4~+CD25~+CD127~-标记Treg。同时检测患者外周血CD4~+T和CD8~+T细胞表面PD-1的表达量。并综合分析外周血CD4~+T和CD8~+T细胞亚型与HBV DNA载量的关系。结果:与HD相比,CHI组T细胞及亚群变化无显著差异;按照患者临床症状,将CHI患者分为IT、IA、IC、RA组。RA组CD3~+T细胞百分比显著下降,IT、IA、IC组CD3~+T细胞百分比无明显变化。对于CD4~+T细胞亚型,与HD相比,CHI中各组CD4~+Tn、CD4~+Tem、CD4~+Te无明显变化;IT和RA组CD4~+Tcm频率增高(P<0.05),IA和IC组CD4~+Tcm频率无明显变化;各组Treg频率均呈上升趋势,IA组Treg频率显著增高(P<0.05),Treg频率与ALT呈正相关(r=0.7436,P=0.0036)。CHI中各组CD4~+T细胞亚型,两两之间比较,均无显著性差异。对于CD8~+T细胞亚型,与HD组相比,IC和RA组CD8~+Tn频率降低(P<0.05),IT和IA组CD8~+Tn频率无明显变化;各组CD8~+Tcm频率无明显变化;IT组CD8~+Tem频率降低(P<0.05),其他三组CD8~+Tem频率无明显变化;IC组CD8~+Te频率显著增高(P<0.05),其他三组CD8~+Te频率无明显变化。相较于高HBV DNA载量组(IT),低HBV DNA载量组(IC)CD8~+Tn频率降低,CD8~+Te频率增高(P<0.05)。IT组CD4~+T细胞PD-1表达量最高,其次是RA组(P<0.05);IA组CD8~+T细胞PD-1表达量最高,其次是IC组(P<0.05)。结论:不同临床阶段CHI患者外周血T细胞亚型有显著性差异,低病毒载量的IC组CD8~+Te细胞频率显著增高,提示疾病的良好预后转归。CHI中CD8~+T细胞表面PD-1的表达量增加,提示机体两种不同的免疫状态,预测疾病不同的免疫转归。Treg频率与机体ALT水平呈正相关,提示可用于预测肝炎疾病的严重程度。临床诊断指标联合CHI患者T细胞亚型频率变化及免疫抑制功能检测,对慢性HBV感染疾病的分期诊断和治疗以及预测预后转归具有重要参考意义。
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