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从天然产物中寻找具有良好生物活性的化合物作为新型药物的先导化合物一直以来都是新药开发的主要途径之一，在对石蒜碱(Lycorine)和石蒜西定(Lycoricidine)进行抗病毒活性研究时，发现两者具有良好的广谱抗病毒活性，推测其是通过作用于宿主细胞进而影响病毒的复制，经过研究，发现石蒜碱与石蒜西定通过下调宿主细胞Hsc70蛋白表达从而抑制HCV的复制，因此，我们以石蒜碱为基础，通过对其进行深度的结构改造得到了一系列衍生物，并对其进行了生物活性的筛选。 在对51个石蒜碱衍生物进行抗HCV活性研究时发现了其中的菲啶类化合物普遍具有比较良好的抗HCV活性，有10余个化合物其体外抗HCV活性与接近或超过了阳性对照VX950，进一步对活性较突出的化合物进行抑制NS3/4a蛋白酶抑制活性测试，发现该类化合物对该酶几无抑制活性，这项发现也从另一方面说明化合物是通过其他其他机制起效的。对其中两个化合物8a与8j进行基因芯片测试的结果表明，二者对8个基因有明显作用。因此可以推论，该类化合物是通过新机制对HCV复制进行抑制。进一步的SAR研究表明，该类化合物C-8、C-9位羟基以及C-4位的取代对化合物活性影响显著。 在对Lycoricidine进行抗HCV活性筛选时发现，该化合物具有良好的抑制HCV复制活性，但是，与此同时，该化合物细胞毒性也较大，因此，对其进行结构改造从而寻找到活性较高而毒性较低的化合物就显得尤为重要，通过对设计、合成的20个衍生物进行抗HCV活性筛选的结果可以看出，该化合物活性与细胞毒性对结构变化非常敏感，经过改造的化合物其细胞毒性均大幅降低，其中化合物13d、14以及16活性方面的改善最为突出，表明石蒜碱结构中C-1与C-10b之间的双键，C-6位羰基以及C-2、C-3、C-4位羟基对活性的影响非常重要。 本组在前期工作中发现了一个少见的Wnt信号通路激动剂——HLY179，本文中，通过设计、合成一系列模型分子对该化合物不同亚结构进行模拟从而对HLY179进行比较深入的构效关系研究并确定了该化合物主要药效基团为分子中的三氮唑基团以及C-4位乙基，而该分子中Biotin侧链为主要的增效基团，其本身并不具备激活Wnt信号通路活性。在这些发现的指导下，设计合成更具备成药潜力的化合物17与19。 由于上述化合物活性优良，对其进行更深入的研究就势在必行，为解决化合物来源问题，对化合物8进行了全合成。该路线以2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛为原料，利用高锰酸钾氧化、酰胺化、偶联、LAH还原以及脱保护后得到目标化合物8。该路线反应条件温和，步骤较少，原料较廉价易得，收率较为理想，通过进一步的改进后可以实现化合物8的大量制备。为该类化合物更深层次的生物学研究提供了化合物保障。