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端粒位于真核生物染色体末端，由一段串联重复的DNA序列和相关结合蛋白质组成，起到保护线性染色体末端的作用。哺乳动物的端粒区域被一个特殊的端粒结合蛋白质复合物shelterin保护，其中POT1和TPP1形成稳定的异源二聚体复合物执行保护染色体末端和调节端粒酶活性的功能。以往的研究已经解析了人源POT1N端两个OB-fold结合端粒单链DNA的结构和TPP1的OB-fold的结构，这些结构显示POT1和TPP1是一种纤毛虫Oxytricha nova中TEBPα和β亚基的同源蛋白质，然而POT1是如何与TPP1结合形成稳定的二元复合物，POT1-TPP1复合物作为整体是如何保护端粒单链DNA，这些问题至今仍不得而知。此外，越来越多的POT1突变体被发现存在于人类癌症中，而获得高分辨率的POT1-TPP1结构则有助于阐明POT1突变体诱发癌症产生的分子机制，为治疗相关癌症提供可能的解决方案。 本研究中，我们解析了人源POT1C端(POT1C)与TPP1的POT1结合模体(PBM，POT1-binding motif)形成的复合物的晶体结构，结构显示POT1C包含两个结构域，一个是OB-fold，即POT1中的第三个OB-fold(POT1OB3)，另一个是Holliday junction解旋酶类似结构域（POT1HJRL，Holliday junction resolvase-like domain），有趣的是，HJRL结构域作为整体插入POT1OB3中。两个结构域对于与TPP1的结合都非常重要。结构比较发现POT1OB3与TEBPα的第三个OB-fold相似度极高，虽然两个蛋白质的序列相似度极低，但这也再次证明了两者的同源性。另外我们发现，POT1-TPP1复合物的整体结构呈V字形，这与O.nova中TEBPα-β复合物的心形结构有很大差异。此外，我们通过交联质谱和小角X射线散射实验发现，POT1-TPP1-TIN2异源三聚体可以形成一个结构上非常稳定的亚复合物结合在端粒末端，这与之前认为的端粒单链结合复合物只包括POT1-TPP1不同。另外，我们发现了多个在人类癌症中存在的POT1C端的错义突变，其中大部分突变体与TPP1共表达时都可以稳定存在，并且都可以定位在端粒区域。此外，我们发现POT1C端的突变也会导致端粒上产生DNA损伤应答，即使只会导致较低水平的TIF信号，这一结果也仍然令我们感到惊讶。我们同时发现，POT1C端突变会导致细胞中出现由A-NHEJ损伤修复途径而产生的染色体末端融合现象。我们以上的结果都证明了POT1C端对于防止基因组不稳定而导致癌症发生具有重要的作用。