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背景与目的急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是儿童时期最常见的血液系统恶性肿瘤之一,是由于造血干细胞增殖分化异常而引起的恶性血液病。随着科学技术和分子遗传学等各方面的快速发展,ALL的治疗从既往单一的药物化疗到目前先进的分子靶向治疗、基因生物学治疗和免疫疗法等各种手段,使ALL患者的长期无病生存率和治愈率已经有了较大水平的提高。就现阶段而言,常规的药物化疗仍然是目前治疗ALL的有效方法之一。在ALL化疗方案中,大剂量甲氨蝶呤(High-dose Methotrexate,HD-MTX)联合化疗药物的应用是最常见的临床治疗方案。然而作为肾毒性药物的甲氨蝶呤,在杀伤肿瘤细胞的同时,对患儿的肾脏也会造成一定的伤害,即出现甲氨蝶呤应用后的急性肾功能的损伤。所以在儿童急性淋巴细胞白血病诊疗方案中提出在应用大剂量甲氨蝶呤36小时后用甲酰四氢叶酸钙进行解救,同时强调化疗前和化疗过程中除了给予充分的水化、碱化应用外,还需给予患儿进行肾图、血肌酐等检测。然而传统意义上的对急性肾功能评价的检测指标,如肾图不仅有创,且灵敏性较差;而肾损伤评价的经典指标中的血肌酐(serum creatinine,Scr)和尿量值也有一定的滞后性和不稳定性,常常使已经出现肾功能损伤的患儿不能及时的被发现,或者被遗漏诊断。而急性肾损伤的发生不仅增加患儿住院时间,还会使患儿死亡率升高,因此及时的对患儿急性肾损伤做出准确的诊断,同时给予相关干预治疗,对ALL患儿的转归尤为重要。研究表明,中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associate lipocalin,NGAL)是脂质运载蛋白超家族中的一员,当肾上皮细胞受到损伤后,NGAL呈高表达状态。肾损伤因子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1)是免疫球蛋白基因超家族的成员,大量实验发现,其在缺血和肾毒性损伤后的近端小管上皮细胞中高度表达。二者生物学指标是近几年研究较多的评价急性肾损伤灵敏、特异性指标,但二者的研究大多集中于心脏手术后、危重症患者、造影剂肾病等,而对大剂量甲氨蝶呤化疗ALL患儿急性肾损伤中的研究几乎没有。本研究通过测定ALL患儿应用大剂量甲氨蝶呤前后尿液中NGAL、KIM-1水平,来评价二者生物学指标在甲氨蝶呤治疗ALL患儿急性肾功能损伤中的意义,以及时发现和评估急性肾损伤的发生、演变,为临床工作提供实验室指标参考。方法选取2014年10月至2015年10月在郑州大学第一附属医院儿科血液病区确诊的急性淋巴细胞白血病按化疗疗程欲行大剂量甲氨蝶呤(High-dose Methotrexate,HD-MTX)化疗患儿30例共行51次HD-MTX5g/m2治疗,收集HD-MTX化疗前24h和化疗后2h的随机尿标本。化疗前患儿的血常规、血肌酐和尿常规均在生物参考值范围内。30例患儿化疗前共收集48份尿液样本,化疗后共收集48份与化疗前相匹配的尿液标本。另选取24名儿童保健门诊体检健康儿童作为正常对照组。分别测定所有研究对象尿NGAL、KIM-1、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)和肌酐(Cr)含量,测定结果以尿Cr(UCr)进行校正。应用SPSS 21.0统计软件进行数据分析,正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,两组间比较采用t检验;尿NGAL、KIM-1、NAG值测定结果以UCr进行校正,即计算各项与UCr的比值。各组比值数据经检验均为偏态分布,用中位数(M)[百分位(25%-75%)]表示,组间比较采用非参数两独立样本U检验。异常率的检验使用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。结果1.化疗组30例,共行HD-MTX51例次,其中男20例,女10例,年龄6.20±2.88岁。对照组24例,其中男16例,女8例,年龄、性别与化疗组比较差异无统计学意义(P>0.05)。2.化疗前NGAL/UCr、KIM-1/UCr、NAG/UCr各项结果与对照组各项结果比较差异均无统计学意义(Z分别为-0.442、-1.409、-0.961,P>0.05)。3.ALL患儿应用HD-MTX化疗后NGAL/UCr、KIM-1/UCr、NAG/UCr水平较化疗前各项指标明显升高(Z分别为-3.619、-3.373、-1.827,P<0.05),差异有统计学意义(P<0.05)。4.化疗前组NGAL、KIM-1异常检出率与NAG及三项联合检测的异常检出率比较差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后组NGAL、KIM-1和三项联合检测的异常率明显高于NAG(P<0.05)。结论尿NGAL、KIM-1对大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿急性肾损伤的检出有一定的临床应用价值。对于药物引起的肾毒性损伤,尿NGAL、KIM-1可以作为一种较为理想的生物学标志物。