论文部分内容阅读
本文主要研究了蛋白激酶CK2的α亚基与13种蒽醌类分子之间的相互作用，力图揭示原子水平上蛋白激酶CK2的ATP竞争性抑制剂是通过何种机制发挥出抑制效应的，并根据内在的作用机制设计出抑制效应更强的蒽醌类小分子。
研究中，使用了分子动力学计算的模拟方法。对模拟结果采用相对结合自由能作为亲和性的判据，比较出同一类分子由于环上碳位点所带基团的不同，所导致的亲和性的差异。通过对分子动力学模拟结果平衡态下复合物的分析，得到不同小分子与蛋白激酶CK2ATP结合位点周围残基的相互作用机制，为设计新的高效抑制剂提供理论支持。
在研究中发现，模拟体系达到平衡态的时间大约需要300ps，而体系达到平衡后实际进行数据收集的时间为900ps。在对计算数据进行比较和分析后，得到了如下具体结果：
1.对于所研究的13种蒽醌类分子，它们的相对结合自由能的大小排序如下所示(以chryso为基准，定为OkJ/mol)：nitro(11.70014)＞A741(11.08857)＞ether(4.764015)＞pseu(1.895905)＞purp(1.630905)＞dan(0.77871)＞emo(0.19308)＞chryso(0)＞chrysa(-0.2487)＞aliz(-1.206461)＞aloe(-3.59179)＞noro(-3.61429)＞rhein(-28.20699)；
2.蛋白激酶CK2α亚基的ATP结合位点16个残基中，和蒽醌类分子结合时柔性较大的残基包括：LEU45、GLY46、VAL66、LYS68、ASP120、ILE174；
3.蒽醌类分子在三元环上4号位上的-N02能极大提高小分子的亲合力，它可以与周围残基形成两个氢键；同时3号位上的非极性基团如-CH3等可以有效的稳定所形成的疏水网络。另外，在5号位上带一个极性基团如-OH有助于分子的结合。
4.在蒽醌类分子在三元环上，有一些碳位点所带的基团阻碍了小分子的抑制效应，如6号位上的-COOH，由于该基团的极性和强烈的亲水性，导致了小分子可能进入不了结合位点。另外，从所研究的13种小分子来看，1号位点上的-OH对结合自由能基本上没什么贡献，在分子设计时可以去除。
5.蛋白激酶CK2α亚基的ATP结合位点周围16个残基中，LYS68和VAL116是最容易与小分子形成氢键的两个残基，但是相对于4号位的-NO2，可能ASN118以及THR119更容易与小分子形成氨键。
6.蛋白激酶CK2α亚基的ATP结合位点周围16个残基中，普遍参与疏水作用的残基包括：LEU45、VAL66、PHE113、MET163和ILE174。另外，HSE115和VAL116在有些复合物中参与疏水网络的形成。比较特别的是，VAL66和PHE113之间容易互相成氢键，利于稳定所形成的疏水网络。