【摘 要】
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目的:肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科手术中不可避免的病理生理过程,短暂的肝蒂血流阻断导致剩余正常肝脏缺血是引起肝脏损伤的重要原因,随后肝脏血液再次灌注进一步加重了原
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目的:肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科手术中不可避免的病理生理过程,短暂的肝蒂血流阻断导致剩余正常肝脏缺血是引起肝脏损伤的重要原因,随后肝脏血液再次灌注进一步加重了原有的损伤。Kupffer细胞作为肝内定居的巨噬细胞,是肝脏损伤过程中首先被激活的先天免疫细胞之一。IL-17A是肝缺血再灌注损伤中重要的免疫因子,已有研究表明在肝脏缺血再灌注损伤早期大量释放的IL-17A可进一步刺激巨噬细胞产生大量的促炎因子及趋化因子加重肝损伤。本课题旨在研究IL-17A细胞因子和Kupffer细胞在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及具体作用机制。方法:本课题分别利用野生型、IL-17A-/-和IL-17 RA-/-小鼠建立70%肝脏缺血再灌注(缺血90min)模型,分析肝脏缺血再灌注后缺乏IL-17A信号时肝脏损伤的变化。体外利用IL-17A刺激RAW264.7细胞,分析IL-17RA下游信号及其作用机制。结果:1.IL-17A-/-和IL-17RA-/-小鼠的肝脏损伤程度明显降低;2.2.IL-17A-/-和IL-17RA-/-小鼠血清及肝组织中炎症因子表达明显降低;3.3.IL-17A促进巨噬细胞IL-17RA和IL-17RC的表达;4.IL-17A促进巨噬细胞释放炎症因子及趋化因子;5.IL-17A通过TAK1信号促进巨噬细胞释放炎症因子及趋化因子;6.Tp12通过激活IL-17RA信号通路的TAK1及其下游信号促进巨噬细胞释放炎症因子及趋化因子。结论:1.小鼠肝脏缺血再灌注后肝组织中IL-17A的表达明显升高,在IR后6h达高峰;缺失IL-17A信号后肝脏的损伤降低,相关炎症因子的表达降低。2.IL-17A可活化巨噬细胞,使其表达IL-17RA升高,释放IL-6、IL-23、CXCL1等炎症因子及趋化因子。3.证实IL-17A活化巨噬细胞与IL-17RA下游的Tp12-TAK1通路有关,Tp12调节TAK1下游MAPK信号通路参与巨噬细胞释放大量炎症因子及趋化因子。
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