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大环内酯类抗生素具有抗菌谱宽、临床服用方便、使用安全、毒副作用小等优点,多年来广泛应用于临床上治疗感染性疾病的治疗。细菌对大环内酯抗生素耐药的问题日益严重,尤其是近年来,有关大环内酯类抗生素耐药菌株的报道不断增多,这引起了研究人员的广泛关注。C-5位二甲基胺糖是大环内酯发挥抗菌活性的最重要的官能团。作为与细菌核糖体结合能的主要来源,对它进行一定的结构改造会引起抗菌活性的不同变化,这有助于我们从不同的角度来进一步理解大环内酯与靶点的作用机制从而找到有效抑制耐药菌的化学结构。十六元大环内酯在C-5位连有二糖结构,即在二甲基胺糖的4’-位还连有一个碳霉糖。与细菌核糖体作用的过程中,该二糖的伸展方向和十四元大环内酯的C-5二甲基胺糖是一样的,但是,碳霉糖能够深入到肽酰转移酶中心(PTC),直接抑制肽键的生成。而十四元大环内酯中C-5位只有一个较短的单糖链,因此不能直接抑制肽键的生成,而是阻断肽链的延长。借鉴十六元大环内酯的结构特点,对十四元大环内酯的C-4’位进行结构修饰,通过在C-4’位引入不同结构的侧链(芳香或烷基侧链),它们能够在大环内酯与细菌核糖体相互作用的过程中产生不同的影响,从而影响抑菌活性。这也有助于我们更深入地理解C-5位二甲基胺糖与23S rRNA的具体结合机制。本论文研究思路具有很强的原创性,不仅可以丰富大环内酯类化合物的结构类型,而且对于大环内酯与细菌核糖体具体作用机制的理解也大有裨益。一、十四元大环内酯4’-位进行结构改造的方法的构建采用汇聚式合成策略,分别以a-D-葡萄糖甲基苷为原料,通过9步线性反应,制备得到4-OBn保护的非天然二甲胺糖中间体；以克拉霉素为原料,经过9步线性反应,制备得到了5-OH的红霉内酯糖受体。将糖供体与大环内酯受体以较高的收率成功地进行了偶连,并在此基础上对4’-位进行结构衍生化。二、十四元大环内酯4’-位衍生物的合成和构效关系研究在将大环内酯5-OH受体与非天然二甲胺糖供体成功偶连后,对4’-位进行了三个系列的衍生：4’-位胺基甲酸酯类衍生物,4’-位酰胺类衍生物,4’-位芳香烷胺类衍生物。对得到的样品化合物进行了抗菌活性筛选,并研究分析其构效关系,总结出了一些有助于加强大环内酯与靶点结合作用的结构特征。三、十四元大环内酯的3-OH的糖基化问题研究鉴于二甲胺糖在大环内酯结构中的重要性及大环内酯分子结构的对称性,尝试将二甲胺糖与大环内酯的3-OH进行偶连反应,尽管最终没有成功,却加深了我们对各种不同的端基活性方法及偶连方法的理解和应用能力。总结了大环内酯的3-OH糖基化反应。