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丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)是慢性肝炎的重要致病因子之一，HCV的慢性感染能够造成脂类代谢失调，进一步可导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等肝病，严重威胁人类的健康。同时HCV的感染，也可以诱导多种宿主因子反馈抑制病理过程的发生。 长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)，是长度大于200个核苷酸的非编码RNA，能够通过多个层次、多种方式调节基因的表达。研究表明，在肝纤维化、肝硬化和肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)等肝病中，某些lncRNAs出现差异表达并参与疾病病理过程的调控。目前HCV感染相关的、参与脂类代谢的lncRNA未见报道。因此，本论文针对HCV感染引起的差异表达的lncRNAs，筛选出参与调节脂代谢相关的固醇调节元件结合蛋白1c(Sterol-regulatoryElement-binding Protein1 c， SREBP-1c)表达的lncRNA，研究其在细胞水平影响SREBP-1c表达的机制，并且在脂肪变性细胞模型和转基因小鼠中研究其参与脂类代谢的功能，为肝病的治疗提供新的靶点。 本研究首先利用人长链非编码RNA差异表达芯片，筛选出HCV感染相关的差异表达的lncRNA。利用脂类代谢报告质粒系统，筛选并验证参与脂代谢的lncRNA，最终获得一条抑制SREBP-1c启动子活性的lncRNA，命名为lncHR1(Hepatitis Cvirus related lncRNA1)。实验表明:lncHR1能够抑制SREBP-1c和脂肪酸合成酶(fattyacid synthase，FAS)的表达;同时，过表达lncHR1能够抑制HCV诱导的SREBP-1c表达。进一步研究发现:lncHR1能够影响AKT/FoxO1通路中关键分子的磷酸化水平，western blot实验也证实:lncHR1能够增加非磷酸化的FoxO1数量;细胞免疫荧光显示:lncHR1使细胞核内FoxO1增多。根据文献报道，核内FoxO1能够抑制LXRα/RXR二聚体结合到的LXRE区域，从而一定程度上抑制SREBP-1c启动子的活性，造成SREBP-1c表达下降。这些结果提示:lncHR1可能通过抑制SREBP-1c表达影响脂类代谢。 进一步利用脂肪变性细胞模型研究发现:lncHR1能够抑制SREBP-1c蛋白水平的表达，同时减少细胞甘油三酯(triglyceride，TG)累积以及降低细胞内脂滴(Lipiddroplets，LDs)的形成;用lncHR1高表达的转基因小鼠，并采用高脂饲料饮食诱导成为DIO(Diet induced Obesity)小鼠，研究发现，与lncHR1低表达组相比，lncHR1高表达的转基因DIO小鼠的肝组织中，脂代谢相关的SREBP-1c、FAS和ACCα的表达均有明显的降低:肝组织中TG合成在一定程度上受到抑制，小鼠肝重占体重之比也降低;血清中与脂类代谢相关的TG、极低密度脂蛋白等血生化指标也呈降低的状态;同时在每周小鼠体重增量中，lncHR1高表达组的明显低于低表达组。上述是实验结果提示:lncHR1能够在细胞水平抑制TG和脂滴的累积，高表达的lncHR1的DIO小鼠中脂肪的累积受到抑制。 综上所述，我们研究了HCV感染引起的高表达的lncHR1，其通过AKT/FoxO1/SREBP-1c通路抑制脂类代谢重要分子SREBP-1c及其靶蛋白FAS的表达，体外脂肪变性细胞模型实验证实，lncHR1能够抑制SREBP-1c的表达，进而抑制TG的累积和LDs的形成;转基因动物实验发现:高表达的lncHR1的DIO小鼠肝组织的TG合成受到抑制，小鼠的脂类代谢在一定程度上受到抑制。这些研究结果，丰富了lncRNAs在HCV感染造成的肝病的理论研究，为治疗肝病提供一个新的靶点。