【摘 要】
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研究背景:Cronkhite-Canada 综合征（Cronkhite-Canada syndrome,CCS）是一种以消化道多发息肉及外胚层改变为主要特征的罕见疾病。CCS的发病机制不明,自身免疫因素和黏膜屏障改变可能参与其中。本病治疗与监测策略方面尚未达成共识,糖皮质激素是目前最常用的治疗药物选择。本研究拟依托北京协和医院CCS患者队列,总结其基线特征,随访其生存状态、疾病控制及内镜下转归情况
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研究背景:Cronkhite-Canada 综合征（Cronkhite-Canada syndrome,CCS）是一种以消化道多发息肉及外胚层改变为主要特征的罕见疾病。CCS的发病机制不明,自身免疫因素和黏膜屏障改变可能参与其中。本病治疗与监测策略方面尚未达成共识,糖皮质激素是目前最常用的治疗药物选择。本研究拟依托北京协和医院CCS患者队列,总结其基线特征,随访其生存状态、疾病控制及内镜下转归情况,通过转录组测序探究CCS患者结肠黏膜表达谱改变情况。研究方法:收集本中心CCS病例的临床特征、实验室检查、内镜及组织病理学结果。通过电话随访或面访收集患者的治疗反应和生存结局,更新生存期数据并探索预后影响因素。通过乳酸/细菌内毒素/二胺氧化酶联检试剂盒对CCS患者的血清黏膜屏障指标进行检测。收集5对疾病活动期CCS患者的结肠病变组织以及年龄、性别匹配的健康对照结肠组织进行转录组测序,并进行差异表达分析（阈值设定为p.adjust<0.05、|log2FoldChange|>2）及功能富集,通过定量PCR（quantitative polymerase chain reaction,qPCR）对白介素 17（interleukin 17,IL-17）通路部分基因进行表达水平验证。研究结果:共纳入44例CCS患者,男32例（72.7%）,中位起病年龄58.0（53.0-64.0）岁。病程中指（趾）甲营养不良、腹泻、皮肤色素沉着、毛发脱落、味觉异常和纳差的发生率分别为100%、93.2%、86.4%、81.8%、68.2%和50%。患者中22.7%合并自身免疫病,4.5%合并消化道肿瘤,抗核抗体阳性率26.7%。上消化道病变最重部位多位于胃窦和胃体下部,近半患者直肠未受累。全胃受累患者的血清白蛋白水平显著低于胃底贲门未受累者[（29.1±7.2）g/L比（36.8±5.0）g/L,P=0.04)],确诊前病程与结肠息肉的最大直径正相关（p=0.48,P=0.0078）。最常见的组织病理类型为错构瘤性息肉,不同部位的病理类型分布有所差异。47.5%患者在病程中检出腺瘤,主要位于结、直肠。对38例CCS患者随访45.5（25.3-78.8）月,共记录8例死亡事件,5年总体生存率为84.3%（95%置信区间:72.4%-98.2%）,3年无复发生存率为62.8%（95%置信区间:47.5%-83.0%）。单因素Cox回归提示治疗反应（风险比:11,95%置信区间:1.956-61.91,P=0.007）、病程（风险比:1.015,95%置信区间:1.002-1.028,P=0.028）与总体生存相关,胃息肉直径（风险比:2.638,95%置信区间:1.171-5.940,P=0.019）与激素治疗后无复发生存相关。末次随访时,25例（65.8%）患者报告消化道症状完全缓解,16例（42.1%）患者报告外胚层异常完全恢复。达到结肠镜下完全缓解的患者比例显著高于达到胃镜下完全缓解者（60%比40%,P=0.03）。CCS患者的血清D-乳酸浓度显著高于对照组,疾病活动期与缓解期CCS患者在D-乳酸浓度、二胺氧化酶和细菌内毒素活性方面无显著差异。结肠黏膜转录组测序共发现71 1个差异表达基因（491个上调基因、220个下调基因）。差异表达基因所富集到的生物学过程和通路主要与免疫应答、趋化迁移、细胞因子及信号传导等相关。LCN2、IL1B、CXCL1、CXCL3基因表达水平在CCS患者中显著上升,而IL17A、RORC、S100A8、FOSL1、MMP3基因并无显著差异。研究结论:部分CCS患者合并自身免疫性疾病,且多数患者经糖皮质激素治疗有效,预后较既往报道好。CCS患者可能存在肠黏膜通透性损伤,且结肠黏膜组织中部分自身免疫及炎症相关通路存在表达水平改变。
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