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相位问题是蛋白质晶体学结构解析过程中的核心问题。一般解析相位问题的方法有分子置换法、同晶置换法和反常散射法。分子置换法需要同源结构才能解析相位。要进行全新结构的解析，必须依靠同晶置换法或者反常散射法。然而同晶置换法和反常散射法对样品的制备和实验有更多额外的要求。例如，同晶置换法需要制备至少一种重原子衍生物晶体，同时要保证与母体蛋白晶体的同晶性；反常散射需要所解析蛋白晶体中含有重原子或者在蛋白表达过程中引入硒代，并且利用同步辐射光源采集多个波长的衍射数据。因此发展不需要同晶置换或反常散射就能够解析全新蛋白结构的方法一直是蛋白质结构解析方法学中的一个前沿问题。本论文的主要工作就是围绕着蛋白质结构解析方法学的研究展开的。文中提出了结合小角X射线散射和晶体学衍射方法来解析蛋白结构的新方法。
通过小角X射线散射一般可以获得蛋白质分子在溶液中的低分辨外形。根据这个外形和蛋白质单晶衍射数据，通过六维搜索的方法确定低分辨外形在晶胞中所在的位置和取向，从而可以在晶胞中划分出蛋白分子区域和溶剂区域。这个低分辨结构模型可以作为相位扩展的出发点。然后，在蛋白质晶体学中引入过采样概念，当晶胞含水量超过50％的时候，蛋白晶体的衍射数据就满足过采样条件。此时，引用光学中的杂化输入输出(Hybrid-Input-Output，HIO)算法，通过循环迭代的方式就可以将蛋白晶体的低分辨结构模型扩展到高分辨的衍射数据中。通过迭代算法来实现相位的解析不需要制备额外的样品，大大简化了全新蛋白质结构解析过程，希望此方法对未来全新蛋白质结构解析的发展提供一个新的方向。