【摘 要】
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在氧气充足或不足条件下,肿瘤细胞会提高糖酵解强度和葡萄糖摄取速度来获取能量,其中伴随产生大量的乳酸,这一现象称为能量代谢重编程。为防止酸中毒,肿瘤细胞会将乳酸通过单羧酸转运体送到细胞外,使肿瘤的微环境呈酸性。该酸性环境对大多数细胞是一种胁迫,而肿瘤细胞具有较强的抗酸能力,其能提高肿瘤细胞逃避免疫的活性。近年,将G蛋白偶联受体GPR81确定为乳酸受体,还发现在多种肿瘤中普遍表达,但其在肿瘤中感知乳酸
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在氧气充足或不足条件下,肿瘤细胞会提高糖酵解强度和葡萄糖摄取速度来获取能量,其中伴随产生大量的乳酸,这一现象称为能量代谢重编程。为防止酸中毒,肿瘤细胞会将乳酸通过单羧酸转运体送到细胞外,使肿瘤的微环境呈酸性。该酸性环境对大多数细胞是一种胁迫,而肿瘤细胞具有较强的抗酸能力,其能提高肿瘤细胞逃避免疫的活性。近年,将G蛋白偶联受体GPR81确定为乳酸受体,还发现在多种肿瘤中普遍表达,但其在肿瘤中感知乳酸的作用及其机制尚不十分清楚。因此,我们展开对乳酸受体GPR81的研究,以有价值的线索与理论依据揭开其在肿瘤发展中扮演的神秘角色,对于突破肿瘤酸性屏障并抑制肿瘤提供新的论点。我们首先通过大数据分析发现,GPR81的表达与乳腺癌患者生存相关。因此,本研究以乳腺癌细胞系MCF-7和Bcap-37作为细胞模型,并以乳腺上皮细胞系MCF-10A作为对照,阐明GPR81在肿瘤中的作用及其机制,探讨GPR81能否在肿瘤的控制和治疗中成为一个有价值的靶位点。研究中发现,GPR81在乳腺癌细胞Bacp-37和MCF-7中均有不同程度的表达。乳酸可以促进乳腺癌细胞MCF-7和Bacp-37增殖和迁移。为了进一步在细胞水平和动物水平上针对性研究GPR81的作用,构建了GPR81过表达和干扰质粒、通过慢病毒转染的方法建立了乳腺癌细胞MCF-7和乳腺上皮细胞MCF-10A过表达GPR81稳转细胞系（OV-GPR81-MCF-7和OV-GPR81-MCF-10A）及乳腺癌细胞Bacp-37干扰GPR81稳转细胞系（sh GPR81-3-Bcap-37）。稳转细胞系实验中发现,GPR81能促进乳腺癌细胞迁移、增殖与克隆形成能力。裸鼠荷瘤实验结果显示,GPR81在体内具有致瘤性。利用药理学方法阐明了GPR81的信号机制,乳酸/GPR81/Gi蛋白-MAPK-p-38/ERK1/2-NF-KB信号通路介导乳腺癌细胞的增殖。GPR81过表达稳转细胞系的转录组学结果显示,有1378个差异基因,其中表达上调基因有715个,表达下调基因有663个。差异基因主要富集在与癌症生存相关的生物学过程和通路方面。本研究通过生物学实验结合大数据分析,初步确定了乳酸受体GPR81是一个促癌因子以及可能的机制。我们的结果为打破乳酸受体GPR81介导的肿瘤酸性适应性,以及在酸性病理环境中,如何控制肿瘤生物学行为方面提供了一个新的论点。
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