【摘 要】
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目的:本实验通过比较何首乌不同炮制品的肝毒性,使用转录组学方法探讨何首乌不同炮制品肝毒性机制,期望通过上述研究,使何首乌在发挥药理作用的基础上,避免或减轻毒性,为何首乌临床合理应用提供方向。方法:1、为了评估何首乌不同炮制品的肝毒性,将C57BL/6小鼠分为空白组,生品何首乌组与炮制品何首乌组进行灌胃给药,取小鼠肝组织,常规石蜡切片后HE染色,显微观察病理学变化;检测小鼠血清中的生化指标。2、为了
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目的:本实验通过比较何首乌不同炮制品的肝毒性,使用转录组学方法探讨何首乌不同炮制品肝毒性机制,期望通过上述研究,使何首乌在发挥药理作用的基础上,避免或减轻毒性,为何首乌临床合理应用提供方向。方法:1、为了评估何首乌不同炮制品的肝毒性,将C57BL/6小鼠分为空白组,生品何首乌组与炮制品何首乌组进行灌胃给药,取小鼠肝组织,常规石蜡切片后HE染色,显微观察病理学变化;检测小鼠血清中的生化指标。2、为了研究何首乌不同炮制品对肝细胞增殖能力的影响,本研究采用生品与炮制品处理L02肝细胞株,通过使用CCK8与Ed U试剂来检测对L02肝细胞增殖的影响。3、基于转录组学技术对何首乌不同炮制品处理的L02肝细胞进行基因测序与分析,质量评估合格后进行文库制备与测序,进行基因比对,筛选差异表达基因,使用GO、KEGG数据库对差异基因进行表达分析。随后应用Western Blot法检测不同何首乌炮制品处理L02肝细胞后GPX4、HO-1、FTL与GSS的蛋白表达水平。RNA测序结果发现炮制品降低肝毒性与铁死亡密切相关。结果:1、与对照组相比:生首乌组中的AST、ALT、TBIL水平明显上升,病理检测显微观察下生首乌组的肝组织可见明显的点状坏死、炎症细胞浸润和结构破坏。与生首乌组相比,制首乌组中的AST、ALT、TBIL水平明显下降,肝组织形态结构未见明显的点状坏死、炎症细胞浸润和结构破坏。2、CCK8与Ed U检测不同何首乌炮制品对L02肝细胞增殖结果发现:与对照组相比,生品何首乌能够显著降低L02肝细胞的增殖能力且呈剂量依赖性。与生首乌组相比:制首乌组的L02肝细胞增殖能力明显升高。3、转录组结果发现:与对照组相比,生首乌组中筛选出2475个差异表达基因,其中下调基因有1571个,上调基因904个;与生首乌组相比,制首乌组中筛选出2662个差异表达基因,其中下调基因有974个,上调基因有1688个。与对照组相比,制首乌组表达谱无显著差异。GO富集分析结果显示主要富集在细胞杀伤、细胞聚集、新陈代谢、生长等生物学过程。KEGG富集通路分析表明,上述差异基因主要与铁死亡、类固醇生物合成、氧化磷酸化等信号通路密切相关。流式细胞术结果显示生品能够增加L02细胞中ROS堆积,炮制后ROS水平显著降低。Western Blot结果显示:与对照组相比,生首乌组中GPX4、HO-1、FTL与GSS的蛋白表达明显降低;与生首乌组相比,制首乌组对上述蛋白的抑制作用显著减弱。结论:经过对何首乌不同炮制品的肝毒性研究发现,何首乌炮制后能够显著降低的肝毒性,且与抑制肝细胞中铁死亡的发生有关,为降低何首乌毒性提供了新的干预措施。
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