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第一部分:急性冠状动脉综合征患者CYP2C19、ABCB1 C3435T、PON1 L55M和PONI Q192R基因多态性分布在东亚与欧美人群的差异比较背景:对于急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)患者,需使用氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗。近年来,一些明确或可能影响氯吡格雷吸收及代谢的相关基因引起一定的关注,包括CYP2C19(cytochrome P450 2C19)、ABCB1 C3435T(ATP-binding cassette,sub-family B,member 1)、PON1 L55M、和 PON1 Q192R(paraoxonase-1)。该部分研究的目的是探讨上述基因多态性分布在东亚与欧美人群中的差异。方法:从2005年1月至2009年2月,2569例入住阜外医院,临床诊断为ACS且症状发生4周内的患者作为研究对象纳入一项基因库研究。住院期间,收集重要的临床基线资料;留取基因血通过Taqman系统使用PCR-LDR方法检测CYP2C19*2-*8、*17、ABCB1 C3435T、PON1 L55M、和 PON1 Q192R 基因多态性,计算等位基因频率,分析上述基因多态性的分布情况,结合其他东亚国家研究结果,与欧美人群进行对比。结果:PON1 L55M 的基因型频率分别为 LL(91.9%)、LM(8.0%)、LL(0.2%)。对于CYP2C19,东亚人群中突变杂合子,即携带一个*2、*3或*4等位基因者所占比例最高(~48.8%):而超过一半的欧美人群表现为野生型(~71.2%)(*1/*1)。对于ABCB1 C3435T,东亚人群中CC(~46.6%)和CT(~48.6%)基因型所占的比例最高,TT最少(~18.2%);而欧美人群中CT(~50%)基因型所占比例最高,其次为TT(~29.1%),最少为CC(~23%)。对于PON1 Q192R,东亚人群中QR(~47.8%)基因型所占的比例最高,其次是RR(~42.0%),最少为QQ(~14.7%);欧美人群则完全相反,QQ(~53.3%)基因型所占比例最多,其次为QR(~43.9%),RR(~11%)基因型所占比例最少。结论:东亚人群具有与欧美人群完全不同的CYP2C19、ABCB1 C3435T、和PON1 Q192R基因多态性分布情况。第二部分:急性冠状动脉综合征支架术后患者CYP2C19、ABCB1 C3435T、PON1 L55M和PON1 Q192R基因多态性与术后1年支架内再狭窄及再次置入支架的相关性背景:对于 CYP2C19、ABCB1 C3435T、PON1 L55M、和 PON1 Q192R 基因多态性,东亚人群具有与欧美人群完全不同的基因型分布;很多研究探讨了上述基因多态性与死亡、心肌梗死、脑卒中、支架内血栓等不良事件的相关性。该部分研究的目的是评价冠状动脉支架置入术后的急性冠状动脉综合征患者,上述基因对支架内再狭窄及再次置入支架事件的影响。方法:一共有2569例急性冠状动脉综合征患者纳入该项基因库研究。在1674例接受冠状动脉支架置入及阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的患者中,504例患者在术后1年内返回阜外医院并再次行冠状动脉造影术,这部分患者组成了我们最终的队列。结果:携带至少一个CYP2C19功能缺失型(loss-of-function carriers,LOF)等位基因(*2、*3或*4)的患者所占比例较大(52.2%)。通过再次行冠状动脉造影术检查,504例患者中一共有102例患者发生支架内再狭窄(20.2%),平均支架内再狭窄的程度为71.3%;另外,一共有152例患者接受再次置入支架治疗(30.2%)。在多变量 Logistic 回归中,仅仅年龄(OR 1.03,95%CI 1.01-1.05,P=0.019)及基线置入支架类型(药物洗脱支架DES vs.金属裸支架BMS:OR 0.16,95%CI 0.10-0.28,P<0.001)与支架内再狭窄显著相关。对于再次置入支架事件的预测因子,多变量Logistic回归鉴别出左室射血分数(OR 0.97,95%CI 0.95-0.99,P=0.021)、基线使用他汀(OR 0.37,95%CI 0.15-0.93,P=0.035)、冠状动脉病变(三支病变 vs.单支病变:OR2.35,95%CI 1.35-4.08,P=0.002)、及 PON1 Q192R基因型(P=0.001)四个变量。其中,PON1 Q192R的RR基因型与QQ及QR基因型相比,是再次置入支架事件的独立危险因子(OR 2.09,95%CI 1.36-3.21,P=0.001)。然而,CYP2C19、ABCB1 C3435T和PON1 L55M基因型与支架内再狭窄及再次置入支架事件均无显著相关性。结论:对于冠状动脉支架置入术后的中国急性冠状动脉综合征患者,PON1 Q192R的RR基因型是预测再次置入支架事件的独立危险因子。第三部分:急性冠状动脉综合征患者CYP2C19、ABCB1 C3435T、PON1 L55M和PON1Q192R基因多态性与远期不良事件包括全因死亡、靶病变血运重建、及急性心肌梗死的相关性背景:目前较多的研究探讨了 CYP2C19、ABCB1 C3435T、PON1 L55M、和PON1 Q192R基因多态性与氯吡格雷反应性及后续不良心血管事件的相关性,得出不一致的结论。大部分研究的临床结局集中在近期缺血事件或支架内血栓形成,关注远期不良事件的研究相对缺乏。该部分研究的目的是评价中国北京市急性冠状动脉综合征患者,上述基因对远期全因死亡、靶病变血运重建、及急性心肌梗死事件的影响。方法:以入选上述基因库的患者和基因结果为基础,2569例患者中,1279例(24例院内死亡)为北京市居民。对1255例入选基因库的北京市居民患者,从2015年2月至2016年7月期间,按照患者入选时间顺序(从前至后),通过住院病历查询、门诊病例查询、以及电话随访,记录患者不良事件包括全因死亡(心源性及非心源性)、靶病变血运重建(PCI和/或CABG)、急性心肌梗死,以及上述事件发生的年限。通过多变量Logistic及多变量COX回归模型分析基线特征及上述基因不同基因型与远期不良事件的相关性。结果:最终800例北京市居民患者被成功随访。其中,476例患者(59.5%)发生主要终点事件,即全因死亡、靶病变血运重建、或急性心肌梗死的复合事件,其中位随访期为9年。对于次要终点,31.9%的患者发生靶病变血运重建事件,25.4%的患者死亡,12.9%的患者发生急性心肌梗死事件。在多变量COX回归中,年龄(OR 1.01,95%CI 1.00-1.02,P=0.036)、左室射血分数(OR 0.98,95%CI 0.97-0.99,P<0.001)、基线接受 PCI 治疗(OR 0.79,95%CI 0.64-0.98,P=0.033)、基线接受CABG治疗(OR 0.32,95%CI 0.19-0.53,P<0.001)与复合事件显著相关。CYP2C19基因型对主要终点的影响,仅表现为突变纯合子复合事件风险显著高于突变杂合子(OR 1.48,95%CI 1.04-2.10,P=0.030)。对于次要终点,多变量Logistic回归仅发现CYP2C19基因型的突变纯合子(OR 2.27,95%CI 1.19-4.32,P=0.013)相比于突变杂合子和野生型,急性心肌梗死事件风险显著增加。PON1 L55M、PON1 Q192R、ABCB1 C3435T的基因型与上述远期不良事件的发生无显著相关性。结论:中国北京市ACS患者,高龄是远期复合事件的危险因素,而高的LVEF、基线PCI治疗及基线CABG治疗是远期复合事件的保护因素。因此,血运重建治疗是改善ACS患者长期预后的决定因素。CYP2C19基因型对远期复合事件的影响仅表现为突变纯合子风险高于突变杂合子。