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丹参素具有理想的药理活性及良好的药代属性，被认为是丹参（Salvia miltiorrhiza roots）治疗心绞痛的关键成分。前期研究表明肾排泄是丹参素的主要消除途径。本研究阐述了丹参素肾主动分泌的分子机制以及探索能够有效、安全地提高丹参素系统暴露水平的方法。 首先通过计算机辅助评价肾脏转运体OAT1和OAT3底物的理化性质，并预测转运体OAT1和OAT3介导丹参素转运的可能性；运用体外实验筛选了能够转运丹参素的肾脏转运体（摄取转运体 OAT1/Oat1和OAT3/Oat3以及外排转运体 MRP2/Mrp2、MRP4/Mrp4和BCRP/Bcrp），并评价了人与大鼠之间的种属差异。利用大鼠静脉给予OATs/Oats抑制剂丙磺舒而建立“化学敲除”的大鼠模型，以观察静脉给予丹参素或口服丹参提取物后，丹参素在大鼠体内处置过程的变化。进而，基于单剂量爬坡实验和肾脏毒性实验，探索能够安全有效的提高丹参素系统暴露水平的方法。 计算机辅助结果表明，丹参素可能是转运体 OAT1的底物。体外筛选结果表明，丹参素为摄取转运体OAT1/Oat1和OAT3/Oat3的底物，转运体OAT1/Oat1的活性远远高于转运体OAT3/Oat3；同时，转运体OAT1/Oat1和OAT3/Oat3介导的丹参素转运可以被丙磺舒显著抑制（P<0.05）；转运动力学实验结果显示，肾小管对丹参素的摄取主要由人转运体OAT1和大鼠转运体Oat1介导，米氏常数（Km）分别为77μM和117μM；同时，抑制动力学实验结果表明转运体 OAT1/Oat1对丹参素的摄取可被丙磺舒竞争性抑制，抑制常数（Ki）分别为2.6μM和3.1μM，说明丙磺舒能够显著弱化肾小管OAT1/Oat1功能。进而利用丙磺舒建立“化学敲除”大鼠模型，发现经静脉给予丹参素和口服丹参提取物后，丹参素的肾主动分泌降低，系统暴露水平显著增加（P<0.05）。单剂量爬坡实验表明丹参素在很宽的剂量范围内（2–200 mg/kg）具有线性药代动力学特点；随着剂量的增加，丹参素的暴露水平（AUC0-∞）可以增加约100倍，并且肾清除率不被饱和。虽然 Oats介导的肾小管摄取可以导致肾脏中丹参素浓度远高于血浆中浓度（>10倍），但是肾脏毒性实验显示，大鼠在连续静脉给予丹参素14天（200 mg/kg/day）后，肾小管和肾小球无明显病变。另外，与传统的Ca2+通道拮抗剂比较，丹参素抑制去甲肾上腺素预收缩的大鼠胸主动脉作用较弱(IC50，37μM)，但其最大血管扩张作用相当（Imax，103％）。 因此，丹参素的肾小管分泌机制包括：主要由OAT1/Oat1介导其从血中摄入，随后通过被动扩散外排到管腔，最终排出到尿。丹参素在很宽的剂量范围内呈线性药代动力学特征且几乎没有肾毒性。因此调整剂量是能够有效、安全地提高丹参素系统暴露的手段。