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几十年来，DNA损伤药物一直是是肿瘤治疗的主流。细胞DNA受到损伤时会激活细胞周期检查点，造成细胞周期停滞，从而利于细胞进行DNA修复以保持基因组的完整和稳定。在长期的生物进化中，细胞周期检查点有一套保守的信号调控体系，其中Chk1(Checkpoint kinase-1)激酶处于核心地位。由于肿瘤细胞普遍P53基因缺陷导致其G1检查点缺失，因此大多数肿瘤细胞主要依赖于S和G2/M检查点。而Chk1是控制S和G2/M检杏点的主要激酶，因此若在DNA损伤时抑制Chk1就能够阻碍肿瘤细胞的自我修复，从而达到增强杀伤肿瘤细胞的目的。另外，由于正常细胞具有完善的细胞周期检查点调控功能，可以进行自我修复和保护，因而对Chk1抑制剂相对不敏感，这就使得Chk1抑制剂在肿瘤治疗中有很好的靶向肿瘤细胞的选择性。
经过筛选，我们得到了一个新型的Chk1激酶小分子抑制剂XCCS605。本研究主要对XCCS605的体内外抗肿瘤作用及其机制进行了全面的评价和研究，以期能开发出更高效低毒的具有我国自主知识产权的CHK1激酶小分子抑制剂。
XCCS605具有良好的体外抗肿瘤效果。XCCS605木身细胞增殖抑制作用较弱，但在无细胞毒性的浓度时就能明显地增强DNA损伤药物如SN38和吉西他滨的细胞毒性作用，可使它们的IC50分别降低25倍和13倍左右。在不同的给药方式中，同时给药比先用DNA损伤药物损伤DNA后再用XCCS605处理更能增强DNA损伤药物的细胞毒性作用，提示了同时给药是最方便有效的给药方式。
在体内水平，XCCS605也能够显著增强DNA损伤药物的抗肿瘤作用。对HT29结肠癌移植瘤的研究发现，XCCS605均能够增强细胞毒抗肿瘤药物吉西他滨、CPT-11在HT29结肠癌移植瘤的抗肿瘤疗效。
ELISA实验发现，XCCS605对Chk1激酶有很强的抑制作用，而对于其他非相关激酶如c-Met、HER2、EGFR则无显著抑制作用。说明XCCS605是Chk1激酶的选择性抑制剂。在细胞水平XCCS605也能够显著抑制由于DNA损伤剂SN38引起的Chk1/Cdc25C/Cdc2信号通路中Chk1下游底物Cdc2蛋白的磷酸化，提示了XCCS605是通过抑制CHK1来发挥其增强DNA损伤药物细胞毒性作用的活性。
流式细胞术检测发现，XCCS605能够显著消除DNA损伤药物造成的G2/M期阻滞。同样，它也能显著提高细胞从G2期进入M期的标志性蛋白H3的磷酸化水平，进一步验证了其对G2/M期阻滞的消除作用；另外，它与SN38的联用也能诱导双链断裂标志性蛋白γ-H2AX水平的显著升高，说明了它可以通过消除SN38造成的G2/M期阻滞，最终造成DNA双链损伤的加重。
最后我们检测了XCCS605对表达P53野生型或突变型的肿瘤细胞株中的作用差异。结果发现，XCCS605仅对P53缺陷型细胞株有增敏作用，这说明了XCCS605对P53缺陷型的肿瘤细胞株有高度的选择性。
综上所述，我们的研究结果揭示了XCCS605作为一个全新结构的选择件Chk1抑制剂的作用特点：XCCS605通过抑制Chk1激酶活件并调节下游蛋白活性，去除DNA损伤药物引起的细胞周期阻滞，从而抑制细胞自身的修复功能，而最终在体内外增强DNA损伤药物的抗肿瘤作用。我们认为，XCCS605是一个很有开发前景的Chk1激酶小分子抑制剂。