论文部分内容阅读
3-烷氧基雌激素类药物是半合成的雌激素药物，是具有口服有效甚至长效的雌激素活性药物。这类雌激素药物在过去主要是以雌酚酮为原料，并使用昂贵而且高毒性的烷基化试剂醚化及其他基团改造，而其中原料雌酚酮的生物提取量是有限的，而且其全合成步骤较多，而且立体化学很难控制，所以主要是通过半合成得到。目前国内雌酚酮的生产路线主要是以薯蓣皂甙元为起始原料。在合成雌酚酮的路线中已出现路线冗长低效，反应剧烈，对底物结构，反应设备要求苛刻，重金属污染等问题，再加上药物合成中使用烷化剂，这在制药工业上是极其不利的。我们小组通过研究优化，发展串联的脱乙酰基-逆Aldol反应-芳构化-醚化反应能高效普遍的合成此类雌激素。通过对外加小分子亲核试剂甲醇量的考察，及不同酸对反应情况的核磁监控，我们找到一个比较适合的串联条件，即在1eq硫酸的作用下能较快的将原料全部转化成产物，没有副产物产生。利用19-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮在1,2位脱氢后通过优化串联的脱乙酰基-逆Aldol反应-芳构化-醚化反应条件能温和绿色高效的合成雌酚酮-3-烷基醚类雌激素类药物，如美雌醇，炔雌醚和普罗雌烯，尼尔雌醇。合成此类雌激素药物及6,7-脱氢雌酚酮的合成验证了我们优化的串联脱乙酰基-逆Aldol反应-芳构化-醚化反应的高效普遍性。我们的合成策略提供了前所未有的没有使用有毒的烷化剂合成雌酚酮-3-烷基醚的路线。总而言之，从价廉易得的19-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮出发使用串联的脱乙酰基-逆Aldol反应-芳构化-醚化反应合成3-烷氧基雌激素类药物的策略是有实用性，又绿色高效的。