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阿尔茨海默症(Alzheimers disease，AD)是常发于老年人群的一种慢性神经退行性疾病，脑内出现老年斑和神经元纤维缠结是其显著病理特征，临床表现为记忆力衰退、判断力和理解力下降等。近年来随着我国人口老龄化程度不断加剧，AD患病率的增加会带来严重的医疗负担和社会压力。然而目前对AD的治疗并没有达到令人满意的效果，对AD治疗药物的研发是亟待解决的问题。 硒是人体必需微量元素，对人体多种生理功能起着重要的作用，是减缓衰老的重要因素。含硒药物对AD等神经退行性疾病有预防作用。凝集素(Clusterin，Clu)与AD发病密切相关的，能通过多种不同的途径参与到AD的病理过程。硒化合物和Clu之间的关系以及在AD中的作用机制，少见文献报道。因此本文围绕硒化合物与Clu之间的关系及在AD作用机制展开研究，为AD特异性延缓和治疗药物的研发提供科学依据。 本文构建了能够高效地、特异性地降低细胞中Clu表达的干扰载体。在N2a和SH-SY5Y细胞中成功干扰了Clu的表达。发现Clu基因的干扰降低了细胞总抗氧化能力和Bcl-2/Bax的比例，提高了Bad基因的表达和Caspase-8的活性，引起了细胞凋亡。而1μM的硒甲基硒代半胱氨酸(Se-methylselenocysteine，MSC)处理24h后可明显提高细胞抗氧化能力和Bcl-2/Bax的比例，下调Bad的表达，降低Caspase-8的活性，从而抑制细胞凋亡，维持细胞活力。 在N2a-swe和SH-SY5Y细胞中，Clu基因的干扰，引起了APP和Bace-1的上调、增加了细胞内和培养介质中Aβ的产生。同时，还可增加GSK-3β的活性，降低PP2A的活性、促进细胞内Tau蛋白的过度磷酸化。而在干扰Clu表达的细胞中加入Na2SeO4，可以下调APP和Bace-1表达减少Aβ的产生，并且降低GSK-3β的活性，增加PP2A的活性而抑制细胞内Tau蛋白的过度磷酸化。另外，Na2SeO4还能通过增加SelR和SelP的表达，提高Gpx的酶活来增加细胞的抗氧化能力。因此，Clu和Na2SeO4在AD中发挥着重要的作用，他们通过维持细胞总抗氧化能力、减少Aβ的产生和降低 Tau的过度磷酸化参与到AD的发生与发展中。另外，本文还运用免疫共沉淀(Co-Immunoprecipitation，co-IP)和荧光共振能量转移(fluorescence resonance energytransfer, FRET)发现并验证了SelR与Aβ之间的相互作用，结合SelR和Clu之间的相互作用初步探讨了SelR、Clu与Aβ之间的关系及其对AD的影响。 在SH-SY5Y细胞中研究发现铁离子可以增加细胞内的ROS、降低PP2A的活性，增加Tau的过度磷酸化。而Na2SeO4可以降低铁离子引起细胞内的ROS，提高PP2A的活性，降低Tau过度磷酸化。 综上所述，本论文探究了硒化合物与Clu的关系及在AD中的作用机制，发现它们可能通过以下三个方面参与到AD的病理过程:一，维持细胞总抗氧化能力、Bcl-2/Bax的比例和Caspase-8活性，调控神经细胞的凋亡;二、减少Aβ的产生和降低Tau的过度磷酸化;三、降低铁离子引起的Tau过度磷酸化。上述结果为开发延缓和治疗AD的药物提供线索。