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第一部分3.0T MRI-SWI和FAIR技术对急性百草枯中毒中枢神经系统损害的研究
目的：近年来，急性百草枯中毒的患者剧增，部分患者确实会合并有神经系统症状如嗜睡或意识障碍。然而，很少有与上述神经症状相关的神经影像学研究。本研究目的即利用MRI-SWI和FAIR技术探索急性百草枯中毒的中枢神经系统毒性改变，重点观察颅内是否存在微出血灶及相对脑血流量的变化。
方法：26例急性百草枯中毒患者及其年龄、性别、职业相匹配的对照26名进入实验，收集必要临床资料，行MRI Tlflair、FRFSE-T2WI、ESWAN-SWI和FAIR检查。FAIR原始图像传输至ADW4.2工作站，经functool软件后处理，得到相对脑血流量(rCBF)图。双尾配对t检验方法分析在中脑、基底节区、海马区、额叶等不同脑区两组患者相对脑血流量的差异，双侧测量取平均值作为各兴趣区的rCBF值。Pearson相关分析法分析实验组和对组织间rCBF差值与血毒物浓度的关系。单因素方差分析法比较组内不同脑区相对脑血流量的差异。SWI原始图像经后处理得到校正相位图、幅度图及minMIP图，逐层观察颅内是否存在微出血引起的磁敏感异常区域。
结果：SWI多种后处理图像均未发现异常出血灶。中毒患者中脑及额叶的rCBF分别为102.87ml/g·s和107.60ml/g·s，明显低于对照组，差异有显著性(p=0.014和0.005)。病例组较对照组rCBF下降的绝对值与血毒物浓度弱相关(r=0.468，p=0.025)。海马区血供较丰富，实验组和对照组分别为122.40ml/g·s和121.07ml/g·s，均明显高于其它脑区(均为p＜0.000)。
结论：急性百草枯中毒可能影响了某些脑区的微循环（比如中脑），从而造成特异性损害。未发现急性百草枯中毒患者颅内存在异常出血灶。不同脑区血液供应存在明显差异，海马区血供较丰富。
第二部分：3.0TMRDTI及1H-MRS对急性百草枯中毒中枢系统毒性的研究
目的：利用DTI及1H-MRS技术探索急性百草枯中毒后的神经系统影像学改变，探索是否存在微观结构及几种主要代谢物的改变。
方法：收集急性中毒患者26例及其年龄、性别、职业相匹配的对照26名，收集简要临床资料，行MRT1WI、T2WI、DTI和1H-MRS检查。DTI原始图像传输至ADW4.2工作站，经functool软件后处理得到平均弥散系数(average diffusion coefficient，DCavg)图和各向异性分数(fractional anisotropy，FA)图。选择额叶、壳核、苍白球、尾状核头、黑质致密带、黑质网状带、红核、海马等兴趣区，测双侧DCavg值和FA值取平均值作为各兴趣区的值。双尾配对t检验方法比较两组患者各兴趣区FA值和DCavg的差异，单因素方差分析法比较组内不同兴趣区之间的差别。Pearson相关分析病例组与对照组间DCavg和FA值差异与血毒物浓度的关系。1H-MRS采用PRESS-SV短回波序列(TE35ms)，行单体素扫描。选择基底节、海马、中脑、额叶四个兴趣区，双尾配对t检验方法分析主要代谢产物氮-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、胆碱复合物(choline containing compounds，Cho)、肌醇(myoinistol，MI)和脂质(lipid，Lip)与肌酸及磷酸肌酸(creatine+phosphocreatine，Cr)的比值与的组间差别。
结果：一名患者观察到皮层、皮层下区和基底节明显的T2及FLAIR高信号。定量分析结果表明病例组黑质网状带DCavg值下降为7.87×10-9m2/s，较对照组差异有显著性，配对t检验t=-2.52，p=0.03。下降绝对值与血毒物浓度间无明显相关关系(r=0.30，p=0.16)。未发现FA的任何组间显著性差异。1H-MRS发现不同兴趣区谱线略有不同，病例组基底节区的MI/Cr比值及海马区Lip/Cr比值较对照组增加(p=0.02和p=0.03)，增加的绝对值与血毒物浓度之间没有明显的相关关系。
结论：黑质网状带DCavg值的变化可能反映了百草枯中毒后大脑的某些区域（如中脑）处于轻度的水肿状态。某些部位的微观代谢（如海马和基底节）也受到了一定程度的影响。
第三部分：SWI对急性百草枯中毒存活病例锥体外系核团铁沉积的研究
目的：用SWI技术研究急性百草枯中毒存活患者锥体外系神经核团铁沉积的变化，间接评价百草枯中毒对神经系统的影响。
方法：27名患者根据复查时间不同分为半年组、1年组和2年组，1：N设计的年龄职业匹配对照49名，行MRSWI检查。SWI原始图像传输至ADW4.2工作站，经functool软件后处理得到校正相位图。选择壳核、苍白球、红核、黑质网状带、黑质致密带测量双侧校正相位值，取平均值记录并分析。配对t检验法比较两组患者各兴趣区校正相位值是否存在显著差别。Pearson相关分析检验年龄和各兴趣区的校正相位值是否存在相关关系。
结果：在SWI校正相位图上各锥体外系核团轮廓显示清晰。1年复查组壳核校正相位值为-0.052，与对照组相比有显著差异(p=0.016)，2年组苍白球和黑质网状带校正相位值分别为-0.164和-0.329，也显著低于对照组（p=0.014和0.004）。在壳核和红核病例组和对照组的校正相位值变化与年龄间似乎存在一定的相关关系。但Pearson相关分析未得出显著性结论(r=-0.266，p＞0.05和r=-0.226，p＞0.05)。
结论：急性百草枯中毒存活患者某些锥体外系核团（如壳核、苍白球、黑质网状带）铁沉积比健康对照组加快，间接证明百草枯急性中毒后遗留的神经系统毒性。
第四部分：急性百草枯中毒存活病例的颅脑DTI和1H-MRS研究。
目的：用DTI和1H-MRS技术研究急性百草枯中毒存活患者脑部改变。进一步评价百草枯神经毒性。
方法：27名患者根据复查时间分为半年组、1年组和2年组，1：N设计的年龄职业匹配对照49名，行MRDTI和1H-MRS检查。DTI原始图像传输至ADW4.2工作站，经functool软件后处理得到FA图和DCavg图。DTI数据分析选择额叶、壳核、苍白球、尾状核头、黑质致密带、黑质网状带、红核、海马等兴趣区，双侧测量FA和DCavg值取平均值用于统计分析，配对t检验法比较两组患者各兴趣区FA值和DCavg值的差异。1H-MRS选择基底节、海马、中脑、额叶四个兴趣区，配对t检验法分析主要代谢产物氮-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱复合物(Cho)、肌醇(MI)和脂质(Lip)与肌酸及磷酸肌酸(Cr)的比值在病例组与对照组之间的差别。
结果：(1)MRS:半年组基底节、1年组海马MI/Cr增加，比值分别为0.700(t=2.960，P=0.025)和0.830(t=2.794，P=0.019)。半年组海马NAA/Cr比值的下降，比值为1.391(t=-2.838，P=0.030)。(2)DCavg:半年组海马、SNc、SNr的DCavg值低于对照组，分别为9.091、7.414和7.848，t值分别为-2.675、-2.585和-4.711，p值分别为0.032、0.036和0.002。(3)FA：半年组苍白球、SNc、SNr和RN的FA值均明显高于对照组，分别为0.267、0.274、0.413和0.377，t值分别为2.684、2.677、3.204和2.926，p值分别为0.031、0.032、0.015和0.022。
结论：半年组黑质纹状体系统DCavg值下降，FA值增加，伴MI/Cr比值增加，NAA/Cr比值的下降表明百草枯急性中毒后的神经系统改变持续约半年左右，上述参数改变可能与胶质增生、神经纤维连接的增强和基质大分子成分变化有关，这可能是由于急性毒性作用后机体的一种补偿机制作用结果。DTI和1H-MRS反应的异常部位与慢性百草枯中毒损害部位具一致性。
第五部分：大鼠急性百草枯中毒神经系统改变的实验研究
目的：通过对大鼠急性百草枯中毒模型的研究，从分子水平及亚细胞水平探索百草枯急性神经毒性的有无及特点。
方法：SD大鼠70只，根据处死时间不同随机分成1d、3d、7d三个实验组，动物数为18、18和20只，对照组14只。实验组腹腔注射百草枯10.96mg/kg制成急性中毒动物模型，对照组腹腔给予等量生理盐水。实验组动物处死前取动脉血3ml测定血百草枯浓度，单因素方差分析法分析血百草枯浓度的组间差异。并通过肝、肺组织学病理改变评价动物中毒程度。随机抽取各实验组8只及对照组6只大鼠测定中脑、纹状体、海马、额叶皮层等部位的MDA含量及SOD总活性。另取同样数目的动物经心脏灌注固定后，石蜡包埋，鼠脑冠状位相关层面切片进行Iba-1和8-OHdG免疫组化染色，计数黑质致密带、黑质网状带、纹状体、海马CA1区、额叶皮层阳性细胞数进行半定量分析。单因素方差分析法分析组间差异。随机挑选7d组2只动物常规处理后取黑质、纹状体、海马、额叶皮层13mm组织行电镜观察。1只对照组动物和每个实验组2只动物进行了NeuN/8-OHdG和NeuN/Iba-1免疫荧光双标，激光共聚焦显微镜观察，以进一步明确8-OHdG免疫阳性区及活化的小胶质细胞和神经元的位置关系。
结果：动物染毒后1d，血百草枯浓度最高，为1.020±0.059mg/L，3d及7d逐渐下降，7d仅为微量，单因素方差分析显示组间有显著性差异(F=76.873，p＜0.000)。肝、肺均出现明显病理改变，以7d时明显，提示模型成功。中脑及纹状体SOD总活性全程显著低于对照组（纹状体p=0.002、0.018和p=0.001;中脑p=0.004，0.008和p=0.001），7d组海马出现相似改变(p=0.011)。7d组纹状体和海马MDA含量明显增高(p=0.005和p=0.015)，中脑3d及7d组均明显高于对照组（2.13和1.93nmol/mgtissue，p=0.000和p=0.001）。电镜观察到海马和纹状体星形胶质细胞胞浆水肿和星形胶质细胞凋亡，黑质、纹状体神经元的凋亡。Iba-1免疫组化染色发现7d组黑质致密带和纹状体小胶质细胞增生肥大，免疫活性增强，半定量分析免疫阳性细胞较对照组明显增多。8-OHdG免疫组化染色黑质致密带(3d、7d)和海马(7d)免疫活性明显增强，免疫阳性细胞数明显增多。免疫荧光双标显示8-OHdG与NeuN免疫活性区重叠，表明神经元内氧化应激产物增加。小胶质细胞分布和神经元之间无明显位置关系。
结论：百草枯中毒引起中脑、纹状体、海马等多个部位氧化应激和脂质过氧化产物增加，神经元受到氧化应激损伤，伴有小胶质细胞增生活化，星形胶质细胞的水肿、凋亡和神经元的凋亡。因此百草枯急性中毒在造成周围脏器毒性改变的同时，也引发了神经系统的毒性改变。