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Fostriecin是Streptomyces pulveraceus fostreus ATCC 31906的次级代谢产物,对白血病、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等具有良好的抑制作用,一期临床实验由于其稳定性及批次间化学纯度差异问题被迫中断。本课题研究重点主要是在提高fostriecin产量和获得实验室条件下fostriecin及类似物分离纯化工艺的基础上,对该类化合物C9位磷酸基团进行修饰,从而获得新型衍生物以进行活性、稳定性筛选。利用酶学反应脱除C9位磷酸基团,选用硅烷类保护基对去磷酸产物的羟基选择性保护,再对裸露的C9位羟基进行乙酰化和异氰酸烯丙酯反应,最后脱除保护基获得fostriecin及类似物的C9位修饰产物。采用MTT法考察了产物对人类乳腺癌细胞MCF-8的影响,并初步考察了fostriecin衍生物的碱性磷酸酶稳定性。修饰产物经C18柱层析和HPLC半制备纯化,MS、NMR方法确定其结构。初步考察了fostriecin的发酵条件(培养基、培养时间、发酵体积等),确定在实验条件下的发酵培养条件：冻存的饱子悬液以合适的比例接种至YPD种子培养基中,培养2天。然后将培养好的种子液按合适比例转接至酒糟培养基中,继续培养4天,培养过程中对fostriecin的产量进行HPLC分析。发酵液经离心、大孔树脂柱处理,C18反相柱多次层析,由HPLC半制备精制获得fostriecin及其类似物。产物经UV、MS、NMR方法确定其化学结构。本论文从发酵液中提取纯化了fostriecin及其同族化合物PD113270，并将分子中C9位磷酸基团修饰为2种类磷酸基团,先后合成了4个fostriecin和PD113270 C9位乙酰化和烯丙氨基甲酸酯衍生物,总收率分别为36%、31%、21.4%、24.3%。其中三种衍生物对MCF-8细胞具有良好的抑制作用(IC50=10,30,70μM)。Fostriecin的两种修饰产物具有良好的耐碱性磷酸酶特性。本课题的研究结果为fostriecin及其家族化合物C9位修饰以获得新型、稳定而又不失活性的抗肿瘤药物提供基础。