泮托拉唑钠的合成工艺研究

• 作 者: 黄晔
• 发表日期: 2013年期
• 关键词: H~+/K~+-ATP酶活性 泮托拉唑钠 合成

泮托拉唑钠具有一个苯并咪唑和吡啶环组成的核心,在pH值极低的壁细胞小管中转化为噬硫的环化次磺酰胺,后者与其表面H+/K+-ATP酶第5、第6节段的半胱氨酸作用,形成酶的抑制性复合物,而使之失活,泮托拉唑钠可抑制94%的H+/K+-ATP酶活性。泮托拉唑钠继1994年由德国百克顿(BykGulden)公司研制开发并在南非上市后,至今已在二十多个国家获准使用,我国1998年仿制成功,原料药片剂批准上市。泮托拉唑钠的生产技术在经历了近二十年的发展后也已达到一定的水平,各企业都掌握了自已趋于成熟的合成路线。本文在查阅相关文献的基础上,进行大量实验条件摸索,最终确定以2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶为原料合成泮托拉唑钠的合成路线。该路线起始原料和反应试剂易得、反应步骤简短、合成工艺经济环保,总收率达46.1%,适于工业化生产。所得的所有物质结构经1HNMR,IR和MS验证正确。在缩合反应过程中,通过底物、缚酸剂和溶剂加入顺序的调整,增加底物之间缩合,提高反应收率,收率由60%上升至85%。在氧化反应过程中,通过降低氧化剂的比例、控制反应体系温度等方式,使得氧化生产后一次结晶的产品中的杂质含量控制在0.6%以下。并且在泮托拉唑粗品的基础上,通过选择合适的溶剂,增加一次粗品精制,将产品的杂质含量控制到0.2%以下,远远低于国家药典标准。改进后的泮托拉唑钠合成工艺收率较高,产品杂质很低,且操作简单,适合于工业化生产。