【摘 要】
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我国每年新增几十万胃腺癌（Stomach Adenocarcinoma,STAD）确诊病例,给公共卫生系统造成很大负担。尽管目前对于STAD治疗手段有了很大的改进,但是STAD患者预后仍然很差,缺乏有效的预后标志物。本文基于生物信息学方法构建一个结构简单的预后模型,对预后模型的机制和分子功能进行探讨,并且应用样本病例和细胞实验对分析结果进行了一定的验证。研究结果如下:（1）胃腺癌预后潜在标志物的挖
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我国每年新增几十万胃腺癌（Stomach Adenocarcinoma,STAD）确诊病例,给公共卫生系统造成很大负担。尽管目前对于STAD治疗手段有了很大的改进,但是STAD患者预后仍然很差,缺乏有效的预后标志物。本文基于生物信息学方法构建一个结构简单的预后模型,对预后模型的机制和分子功能进行探讨,并且应用样本病例和细胞实验对分析结果进行了一定的验证。研究结果如下:（1）胃腺癌预后潜在标志物的挖掘。利用基因表达数据库（Gene Expression Omnibus,GEO）中三个STAD数据集筛选出44个差异表达基因（Differentially Expressed Genes,DEGs）,生存分析进一步筛选出5个影响STAD患者预后的基因。利用COX回归搭建了一个独立于年龄、性别和肿瘤分期的风险评估预后模型,该预后模型包含LRFN4和CTHRC1两个变量,可以将患者分为高风险组和低风险组。并利用另一独立的数据集对该模型预测效果进行了验证。结果表明,6种免疫细胞在高低风险组之间浸润程度存在差异,TIM-3和PD-L2两个免疫检查点表达水平与风险评分高度相关。通路富集分析表明多条信号通路如神经活性配体受体相互作用、细胞外基质（Extracellular Matrix,ECM）受体相互作用和肥厚型心肌病在两组病人之间存在较大差异。这说明LRFN4和CTHRC可以作为胃腺癌预后的潜在标志物用于胃腺癌患者的临床预后预测和治疗。（2）LRFN4潜在生物学功能分析。LRFN4表达水平受到TTN、SYNE1和ARID1A基因突变的影响,并且和微卫星不稳定（Microsatellite Instability,MSI）、肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden,TMB）等基因组特征相关。LRFN4在女性群体中的预后价值更高,且表达水平与免疫检查点VTCN1呈显著负相关、与嗜酸性粒细胞等3种免疫细胞浸润程度相关。相关性分析表明LRFN4与嗜酸性粒细胞之间存在LRFN4-IL33/TSLP–IL5–嗜酸性粒细胞的潜在调节通路。通路富集分析表明,LRFN4参与多条与肿瘤生长、增殖有关的代谢途径。共表达网络分析揭示了LRFN4可能通过促进细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和转移使STAD患者维持较好预后。（3）CTHRC1潜在生物学功能分析。CTHRC1在肿瘤进展后期表达水平更高,并且其在低龄患者中预后价值更高。免疫相关分析表明CTHRC1与7种免疫细胞浸润和5种免疫检查点表达水平相关。通路富集分析结果揭示CTHRC1高表达与多条影响肿瘤发生、发展、转移和侵袭的通路相关。根据基因共表达网络分析推断血浆中CTHRC1可以作为STAD患者早期诊断的分子标志物。（4）单细胞测序数据分析结果表明肿瘤和正常组织中细胞组成存在较大差异,巨噬细胞仅存在于肿瘤组织,而壁细胞仅存在于正常组织中。在已鉴定五种细胞中都检测到了LRFN4和CTHRC1的表达,表达LRFN4和CTHRC1的细胞在肿瘤组织细胞中占比高于正常组织,但是肿瘤组织中单个细胞的LRFN4和CTHRC1表达水平与正常组织并无显著差异。因此,LRFN4和CTHRC1在肿瘤组织中高表达并不是由于单一细胞中基因表达水平升高,而是肿瘤组织细胞中表达LRFN4和CTHRC1的细胞占比增多。此外,6例样本病例和细胞实验结果表明LRFN4和CTHRC1在肿瘤组织中表达水平高于正常组织,但是在肿瘤细胞中表达水平并不高于正常细胞。LRFN4和CTHRC1在病人肿瘤组织高表达是因为肿瘤组织中表达LRFN4和CTHRC1的细胞占比升高,而不是单一细胞中表达量的升高。分析结果表明LRFN4和CTHRC1可以对STAD患者的预后情况做出预测。这些结果有助于开发新的STAD诊断和预后标志物、深入理解STAD发展的相关机制,并为以后的研究提供线索。
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